Pharma-Kritik

Atypische Neuroleptika

Reviewer: Hans-Ulrich Fisch, Andreas Frei, Erich Seifritz, Jan Ungar, Hanspeter Wengle
pharma-kritik Jahrgang 23 , Nummer 10, PK270
Redaktionsschluss: 13. Dezember 2001
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Übersicht

Mit der folgenden Übersicht soll versucht werden, die Wertigkeit der sogenannt atypischen Neuroleptika zu beurteilen, unter besonderer Berücksichtigung der Pharmakotherapie schizophrener Störungen.

Allgemein stellt die Substanzgruppe der Neuroleptika heute sicherlich die Therapie der Wahl schizophrener Störungen dar, wenn sich auch seit ihrer Einführung in den 50er Jahren der Enthusiasmus etwas gedämpft haben mag. Der unbestrittenen Wirksamkeit bezüglich (produktiver) psychotischer Symptome stehen die unzureichende Wirkung auf Minussymptome oder auf kognitive Beeinträchtigungen, die Therapieresistenz sowie die verschiedenen unerwünschten Wirkungen gegenüber. Zwar bewähren sich Neuroleptika auch in der Langzeitbehandlung im Sinne eines Rückfallschutzes; besonders die unerwünschten Wirkungen beeinträchtigen aber die Akzeptanz seitens der Behandelten. Eine frühzeitige Behandlung beeinflusst die weitere Prognose vorteilhaft; bisher unbehandelte Kranke sprechen insgesamt besser auf eine neuroleptische Medikation an, sind aber auch empfindlicher für extrapyramidale Störunge

Insgesamt sind Neuroleptika jedoch eine conditio sine qua non in der Behandlung schizophrener Störungen, unter Mitberücksichtigung ergänzender psychotherapeutischer und psychosozialer Ansätze.(1) Unter diesen erzielen kognitive Therapien, Verhaltenstherapie und psychoedukativ ausgerichtete Familienbetreuung einen erwiesenen und relevanten Zugewinn.

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Was sind atypische Neuroleptika?

Mit dem Label "atypisch" werden seit einigen Jahren Neuroleptika gekennzeichnet, die sich gegenüber "konventionellen" Neuroleptika wie Haloperidol (Haldol® u.a.) insbesondere durch weniger extrapyramidale Nebenwirkungen und eine erhöhte Wirksamkeit bei Negativsymptomen unterscheiden sollen. (Einzelheiten zu positiven und negativen Symptomen siehe unten, "Minussymptomatik".)

Es handelt sich um eine heterogene Gruppe. Clozapin (Leponex®) kann als Prototyp bezeichnet werden. Es ist die Substanz, die innerhalb dieser Gruppe nicht nur weitaus am besten dokumentiert ist, sondern auch als die wirksamste gilt. Mit Clozapin strukturell und pharmakologisch nahe verwandt sind Olanzapin (Zyprexa®) und Quetiapin (Seroquel®). Risperidon (Risperdal®) ist ebenfalls eine relativ gut dokumentierte Substanz, hat jedoch etwas andere Eigenschaften. Amisulprid (Solian®), ein Derivat des altbekannten Sulpirid (Dogmatil®), unterscheidet sich deutlich von den anderen Substanzen der Gruppe. Weitere atypische Neuroleptika wie z.B. Ziprasidon sind bisher in der Schweiz nicht eingeführt.

Dass diese Substanzen dem Anspruch genügen, eine günstigere Relation von Wirksamkeit und Nebenwirkungen als "konventionelle" Neuroleptika aufzuweisen, ist bisher erst teilweise anerkannt. Immerhin gilt als erwiesen, dass atypische Neuroleptika weniger extrapyramidale Störungen verursachen. Die meisten induzieren auch keine wesentliche Hyperprolaktinämie. In anderen Bereichen - wie Minussymptome oder kognitive Beeinträchtigung - lässt sich bislang kein eindeutiger Gruppenvorteil belegen. Eine Studie, welche ein gewisses Aufsehen erregt hat, stellt die Vorteile atypischer Neuroleptika sogar generell in Frage, dürfte aber methodischen Kriterien nicht ganz standhalten.(2)

Auch die Frage, auf welchen Wirkungsmechanismen die "Atypie" beruhe, kann weder einheitlich noch abschliessend beantwortet werden. Generell kann festgestellt werden, dass Neuroleptika Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten sind und zwar ebenso im mesolimbischen System (Hauptwirkung) wie im nigrostriatalen System (u.a. extrapyramidale Nebenwirkungen).

Weshalb weisen nun die atypischen Neuroleptika eine höhere mesolimbische Spezifität oder Selektivität auf? Eine mögliche Antwort lautet, dass diese Substanzen auch (oder vorwiegend) Serotonin-5HT2A-Rezeptor-Antagonisten sind. Die atypische Neuroleptikawirkung würde sich dann aus dem verändertem Verhältnis zwischen Dopamin- und Serotoninantagonismus ergeben. Auf Amisulprid trifft dies allerdings nicht zu.

Eine andere Erklärung geht von einem "hit-and-run"-Mechanismus aus, d.h. atypische Neuroleptika würden sich von den besetzten Rezeptoren rascher wieder dissoziieren. Dies würde im nigrostriatalen System eine intermittierende endogene Dopamin-Aktivität ermöglichen und so entsprechende Nebenwirkungen reduzieren.(3)

Atypisch soll sodann eine Distanzierung der Dosis-Wirkungs-Kurven für antipsychotische Wirkung bzw. extrapyramidale Nebenwirkungen sein. Hohe Dosen atypischer Neuroleptika verursachen aber ähnlich häufig extrapyramidale Störungen wie die konventionellen Substanzen. Lediglich mit Clozapin lassen sich auch in höchsten Dosierungen keine für extrapyramidale Symptome erforderlichen Rezeptorenbesetzungen erreichen.

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Die einzelnen Substanzen

Die neueren atypischen Neuroleptika sind in früheren Ausgaben dieser Zeitschrift ausführlich besprochen worden; hier soll lediglich ein zusammenfassender Überblick folgen.

Clozapin

Clozapin (Leponex®) ist das erste, vielleicht sogar das einzig wirklich atypische Neuroleptikum. Mit Clozapin lassen sich Symptome der Schizophrenie besser beeinflussen und Rückfälle zuverlässiger verhüten als mit konventionellen Neuroleptika. Eine 1999 publizierte Meta-Analyse bestätigt diese Überlegenheit,(4) kurzgefasst: "most efficacious, but most dangerous". Insbesondere das Agranulozytose-Risiko erklärt, weshalb Clozapin in aller Regel ein Mittel zweiter Wahl bzw. ein Reserveneuroleptikum bleibt. Mit einer Agranulozytose ist bei 0,5 bis 2% der Behandelten zu rechnen. Eine regelmässige Blutbildkontrolle erlaubt, das mit einer Agranulozytose verbundene Risiko klein zu halten. Weitere bedeutsame Nebenwirkungen sind dosisabhängige epileptische Anfälle (ab Tagesdosen von 300 mg bei 3 bis 4%); bei 25% treten Tachykardien auf, bei 9% eine Hypotonie, selten auch schwerwiegende kardiorespiratorische Zwischenfälle, vor allem bei Kombination mit Benzodiazepinen. Auch über QTc-Verlängerungen wurde berichtet. Clozapin hat ausgeprägte anticholinerge Eigenschaften, führt zu einer beträchtlichen Gewichtszunahme, gelegentlich auch zu einem Diabetes; es wirkt sedierend und verursacht nicht selten eine sehr lästige Hypersalivation. Eine Hyperprolaktinämie tritt höchstens vorübergehend auf, relevante extrapyramidale Störungen kaum; bei etwa 40% der Kranken können sich tardive Dyskinesien unter Clozapin sogar bessern. Die Dosis soll in kleinen Schritten ab 12,5 oder 25 mg/Tag in den üblichen Bereich von 300 bis 600 mg/Tag titriert werden, das Absetzen in analog vorsichtigen Schritten erfolgen.

Olanzapin

Olanzapin (Zyprexa®) weist ähnlich komplexe Rezeptoreninteraktionen auf wie das strukturell verwandte Clozapin.(5) Unter den empfohlenen Tagesdosen von 10 bis 20 mg treten kaum extrapyramidale Störungen auf. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind die Sedation und die Gewichtszunahme. Langfristig kann es zur Entwicklung eines Diabetes kommen. Anticholinerge Effekte (besonders gastro-intestinaler Natur) sind nicht selten, aber seltener als unter Clozapin. Die Prolaktinspiegel steigen in der Regel nur mässig an. Einzelfälle von QTc-Verlängerung und von Neutropenie sind beobachtet worden.

Quetiapin

Das Rezeptorenbindungsprofil von Quetiapin (Seroquel®) ist ebenfalls vielfältig.(6)
Initial ist eine Sedation und bisweilen - infolge der Blockade adrenerger a1-Rezeptoren - eine Orthostase zu erwarten, weshalb sich eine Dosistitration ab 50 mg pro Tag in den Bereich von 300 bis 400 mg pro Tag empfiehlt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (um 7 Stunden) sind zwei oder drei Dosen täglich erforderlich. Gemäss einer 1999 veröffentlichten Meta-Analyse erweist sich Quetiapin (analog Olanzapin und Risperidon) hinsichtlich der erwünschten Wirkung konventionellen Neuroleptika als ebenbürtig, hinsichtlich extrapyramidalen Störungen überlegen.(7) Das Nebenwirkungsspektrum entspricht weitgehend demjenigen von Olanzapin; eine Hyperprolaktinämie ist nicht zu erwarten, dagegen eine Gewichtszunahme. Auch für Quetiapin sind Einzelfälle von QTc-Verlängerung und von Neutropenie beschrieben worden.

Risperidon

Bei Risperidon (Risperdal®) sind im heute empfohlenen Dosisbereich von 2-4 mg/Tag nur wenig extrapyramidale Störungen zu erwarten, im Unterschied zu den anfangs gebräuchlichen, wesentlich höheren Dosen (8-12 mg/Tag),(8) die aber keine klinischen Vorteile bringen.(9) Risperidon hat sich als bisher einziges der atypischen Neuroleptika in niedrigen Dosen (1 mg täglich) auch bei dementen Kranken wirksam gezeigt. Eine Gewichtszunahme ist unter Risperidon häufiger als unter konventionellen Neuroleptika, jedoch wesentlich geringer als unter anderen atypischen Neuroleptika. Sedation, Orthostase und Tachykardie kommen jedoch ebenfalls häufig vor. Relativ häufig wird ferner eine Hyperprolaktinämie beobachtet, deren klinische Relevanz allerdings kontrovers beurteilt wird. Eine Verlängerung der QTc-Zeit und die (offenbar sehr seltene) Entwicklung eines Diabetes sind möglich.

Amisulprid

Amisulprid (Solian®) ist im Vergleich zu anderen atypischen Neuroleptika recht bescheiden dokumentiert.(10) Die Herstellerfirma empfiehlt, bei akuten schizophrenen Störungen 400 bis 800 mg/Tag einzusetzen. Das Medikament ist in sehr unterschiedlichen Dosierungen ausgetestet worden und soll in hohen Dosen (800-1000 mg/Tag) konventionellen Neuroleptika hinsichtlich Plussymptomen ebenbürtig sein.(11) In Tagesdosen von 50 bis 300 mg fand sich in einer Doppelblindstudie eine günstige Wirkung auf Minussymptome.(12) Amisulprid verursacht offenbar seltener extrapyramidale Störungen als Haloperidol, dagegen häufiger eine Hyperprolaktinämie. Gewichtszunahme, gastro-intestinale Symptome, Hypotonie, epileptische Anfälle und vereinzelte Fälle von QTc-Verlängerung sind beobachtet worden.





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Einzelfragen

Therapieresistenz

Bei diesbezüglich allerdings uneinheitlicher Definition zeigen unter konventionellen Neuropletika bis 40% der Kranken persistierende psychotische Symptome, bis 60% erhebliche residuale Symptome. Mindestens 30% dieser Personen, nach neueren Untersuchungen gar bis zu 70% (vor allem bei längerer Medikationsdauer) profitieren von Clozapin.(13) Für neuere Substanzen (Olanzapin, Risperidon) ergeben sich analoge erste Hinweise, keineswegs aber schon eine abschliessende Evidenz. Diese Gesamtbeurteilung wurde kürzlich auch in einer weiteren Meta-Analyse bestätigt.(lit)

Minussymptomatik

Bei schizophrenen Störungen können Positiv-/Plussymptome von Negativ-/Minussymptomen unterschieden werden. Der Positivsymptomatik werden unter anderem zugerechnet: Halluzinationen (vor allem in Form des Stimmenhörens oder des Gedankenlautwerdens), Wahn (als Wahnwahrnehmung oder -idee, als Gedankenausbreitung, -eingebung, -entzug), bizarres Verhalten und formale Denkstörungen (von Assoziationslockerung bis zu völliger Denkzerfahrenheit/Inkohärenz). Die Minussymptomatik umfasst unter anderem Affektverflachung, Sprachverarmung (formal wie inhaltlich), Antriebsverminderung und sozialen Rückzug.

Eine klare Einschätzung der medikamentösen Wirksamkeit von Neuroleptika wird durch terminologische Unschärfen erschwert: Von den "primären" Minussymptomen (im engeren Sinne der Defizit- oder Residualsymptome) sind in der Regel "sekundäre" zu unterscheiden, d.h. als Folge von Plussymptomen selbst, von medikamentösen Nebenwirkungen (namentlich auch extrapyramidale Störungen), von dysphorischer oder depressiver Verstimmung oder von psychosozialer Deprivation. Clozapin zeigt im Vergleich zu Haloperidol zwar eine günstige Wirkung, die letztlich wohl aber auf die wesentlich ausgeprägteren (sekundären) Minussymptome unter Haloperidol zurückzuführen sind.(15) In der Gesamtbeurteilung betrifft auch in anderen Untersuchungen die Verbesserung unter Clozapin lediglich sekundäre Minussymptome.(13) Zu analogen Einschränkungen kommen auch Studien zu Olanzapin bzw. anderen atypischen Neuroleptika.

Kognitive Beeinträchtigung

Bei 40 bis 60% der Kranken mit schizophrenen Störungen sind messbare neuropsychologische Defizite (vor allem Aufmerksamkeit und Konzentration, mnestische und exekutive Leistungen betreffend) nachweisbar. Unter konventionellen Neuroleptika stellen sich zusätzliche kognitive Beeinträchtigungen ein. Clozapin verbessert demgegenüber einzelne kognitive Funktionen,(16) was allerdings nicht in allen Studien repliziert wird.(17) Bei neuen atypischen Neuroleptika kann aber vorläufig nur davon ausgegangen werden, dass sie "eine Verbesserung der kognitiven Funktionen versprechen".(lit)
Tardive Dyskinesie

Späte extrapyramidale Störungen können zwar schon nach drei- bis sechsmonatiger Neuroleptikamedikation auftreten, in der Regel sind sie aber Folge einer jahrelangen Behandlung; je nach diagnostischer Schwelle bei etwa 30% nach fünf, bei gegen 50% nach zehn Jahren. Entsprechend sind ausreichende Langzeitstudien erforderlich, welche für die neueren atypischen Neuroleptika nicht vorliegen. Allerdings wird angenommen, dass Spätdyskinesien eher auftreten, wenn bereits frühe Dyskinesien manifest wurden. Umgekehrt bleibt fraglich, ob weniger frühe extrapyramidale Störungen - bei den neueren atypischen Neuroleptika durchaus erhärtet - den Schluss auf ein geringeres Risiko für tardive Dyskinesien erlauben. Unter Clozapin treten kaum je tardive Dyskinesien auf.

Tardive Dyskinesien können im Verlauf wechselnd stark ausgeprägt sein, verschwinden aber kaum je vollständig. Eine dokumentiert wirksame Behandlung ist nicht verfügbar: "Prävention ist die beste Behandlung". Bei einem Wechsel auf Clozapin lässt sich, wie erwähnt, bisweilen eine Verbesserung erzielen. Analoge Hinweise ergeben sich für Olanzapin, in geringerem Ausmass auch für Risperidon.

Metabolische Störungen

Gewichtszunahme und Störungen des Glukose- oder des Lipidstoffwechsels finden zunehmende Beachtung. Die Gewichtszunahme ist bei Clozapin ausgeprägt, unter Olanzapin und Quetiapin jedoch kaum geringer, Risperidon nimmt eine Mittelstellung ein. Hyperlipidämien werden unter Clozapin, Olanzapin und Quetiapin beobachtet. Allgemein ist die Inzidenz des Diabetes bei Kranken mit schizophrenen Störungen erhöht. Clozapin und Olanzapin wurden bisher häufiger als Ursache von Hyperglykämien oder eines Diabetes melltius vermutet als Quetiapin und Risperidon.

Hyperprolaktinämie

Mit einer Hyperprolaktinämie werden neben Galaktorrhoe auch Menstruationsstörungen und sexuelle Dysfunktionen in Zusammenhang gebracht. Unter Clozapin, Olanzapin und wahrscheinlich auch Quetiapin sind allenfalls transitorische Erhöhungen zu erwarten, unter Amisulprid oder Risperidon treten dagegen ähnlich deutliche, dosisabhängige und konstante Prolaktin-Spiegelanstiege auf wie unter konventionellen Neuroleptika.

Geriatrische Überlegungen

Bei älteren Personen mit schizophrenen Störungen sind atypische Neuroleptika erwartungsgemäss analog wirksam wie hochpotente konventionelle Substanzen. Eine Ausnahme: Clozapin fällt aufgrund seines breiteren, vor allem anticholinergen Nebenwirkungsspektrums weg. Bei Demenz ist nur Risperidon als "zeitlich limitierte pharmakotherapeutische Ergänzung" offiziell zugelassen. Gültig bleibt "go slow and stay low"; die optimale Dosierung von Risperidon liegt bei 1 mg (Demenz) bzw. 2 mg pro Tag (schizophrene und schizo-affektive Störungen). Bei diesen Dosen sind kaum QTc-Zeit-Verlängerungen zu erwarten. Für tardive Dyskinesien gilt neben der Dauer der Neuroleptikabehandlung auch das Alter als Risikofaktor; allerdings steigt altersassoziiert auch die Prävalenz spontaner Dyskinesien an.

Wirkungslatenz

Soweit atypische Neuroleptika auch eine sedierende Wirkung aufweisen, können sie sich in der Akutbehandlung vorteilhaft gegen Agitiertheit, Angst oder Schlaflosigkeit auswirken. Die effektive Verminderung von Positivsymptomen dürfte sich bei der Mehrheit der Kranken aber erst nach einigen Wochen in voller Ausprägung einstellen. Die Zeitangaben sind allerdings recht unterschiedlich; nach zwei bis sechs Wochen soll meistens ein Wirkungsmaximum erreicht sein. Ob diesbezüglich echte Unterschiede zwischen den verschiedenen Susbtanzen bestehen, ist nicht klar.

Der bisweilen geäusserte klinische Eindruck, die neuen atypischen Neuroleptika seien bei akutpsychotischen, agitierten Zustandsbildern weniger (rasch) wirksam, lässt sich in Studien nicht erhärten:(19) Die Kombination von 2 mg Risperidon in flüssiger Form und 2 mg Lorazepam (Temesta®) ist innerhalb von 30-60 Minuten nach oraler Gabe ähnlich wirksam wie die intramuskuläre Injektion von 5 mg Haloperidol und 2 mg Lorazepam. Analog unterscheiden sich durchschnittlich 15 mg Olanzapin nach drei Tagen nicht wesentlich von durchschnittlich 15 mg Haloperidol in der Wirkung bei Personen mit agitierten Zustandsbildern.(lit)

Zytochrome und Interaktionen

Mit Ausnahme von Amisulprid werden die atypischen Neuroleptika alle in der Leber durch Zytochrome metabolisiert. Dabei ist CYP3A4 beteiligt, für Clozapin und Olanzapin spielt zudem CYP1A2 eine wichtige Rolle und für Risperidon CYP2D6.(21) Entsprechend können die Plasmaspiegel durch Enzymhemmer und -induktoren beeinflusst werden. Dokumentiert ist zum Beispiel ein Anstieg der Clozapinspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin (Floxyfral®, CYP1A2-Hemmer) und relativ niedrige Clozapinspiegel bei Rauchern (CYP1A2-Induktion). Gleichzeitige Verabreichung von Fluoxetin (Fluctine® u.a., CYP2D6-Hemmer) mit Risperidon zusammen führt zu einem Anstieg der Risperidonspiegel. Auch die möglichen Interaktionen mit den zahlreichen CYP3A4-Hemmern und -Induktoren sollten beachtet werden.(21) Die atypischen Neuroleptika sind dagegen ihrerseits kaum bedeutsame Hemmer oder Induktoren der Zytochrom-Isoenzyme.

Galenik

Keines der neueren atypischen Neuroleptika ist in parenteraler Form verfügbar, d.h. auch nicht als Depotpräparat. Risperidon ist zusätzlich als Lösung erhältlich, Olanzapin auch in Form "orodispersibler" Tabletten; eine intramuskuläre Form soll in Vorbereitung sein.








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Zusammenfassende Beurteilung

Obwohl die atypischen Neuroleptika zu den teuersten Psychopharmaka gehören, nehmen sie heute oft die vordersten Ränge in gängigen Behandlungsrichtlinien psychotischer bzw. schizophrener Störungen ein. Lohnt sich der hohe Preis tatsächlich?

Die neueren Neuroleptika - insbesondere Olanzapin, Quetiapin, Risperidon - sind den konventionellen Substanzen hinsichtlich Wirksamkeit ebenbürtig, hinsichtlich gewisser Nebenwirkungen überlegen. Letzteres betrifft in erster Linie die frühen extrapyramidalen Symptome, die sekundären Minussymptome und die sekundären kognitiven Beeinträchtigungen. Ob sie tatsächlich auch primäre Minussymptome oder primäre kognitive Beeinträchtigungen zu verbessern vermögen, dafür besteht - neben diesbezüglich positiven Hinweisen - keine schlüssige Evidenz. Offen bleibt ebenfalls, ob sie hinsichtlich Wirksamkeit bei Therapieresistenz mit Clozapin gleichziehen können. So ergänzen sie das bisherige Medikationsspektrum, dürften aber kaum einen eigentlichen Durchbruch darstellen. Die Stellung von Amisulprid ist noch unbestimmt.

Die bessere extrapyramidale Verträglichkeit sollte nicht unterschätzt werden, dürfte sie doch massgeblich zu einer besseren Behandlungsakzeptanz beitragen, was gerade bei der Früh- wie Langzeitbehandlung bedeutsam ist. (Über 24 Monate bleiben mit konventionellen Neuroleptika 52% der Patienten ohne Rehospitalisation, unter Risperidon 67%, unter Olanzapin 69%.(22)
) Die Erfahrungen mit den neuen Substanzen reichen jedoch bisher über vergleichsweise wenige Jahre; noch lassen sich z.B. keine zuverlässigen Aussagen zu den Spätdyskinesien machen. Andere Nebenwirkungen (Übergewicht, kardiovaskuläre Probleme als Folge metabolischer Störungen) sind in ihrer Wertigkeit ebenfalls noch schwierig einzuschätzen. Damit ist die Präferenz atypischer gegenüber konventionellen Neuroleptika zwar vertretbar, aber keineswegs schon generell zwingend.

Clozapin, der Prototyp, wird als "hochwirksam, aber gefährlich" eingestuft. Der Stellenwert der neueren Medikamente ist noch kaum festgelegt. Viele Fachleute richten sich nach den individuell beobachteten Nebenwirkungen. Daneben sind natürlich auch vorbestehende Erkrankungen (insbesondere von Herz/Kreislauf und Diabetes) zu berücksichtigen.

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Literatur

  1. Bustillo JR et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 163-75
  2. Geddes J et al. Br Med J 2000; 321: 1371-6
  3. Kapur S, Seeman P. Am J Psychiatry 2001; 158: 360-9
  4. Wahlbeck K et al. Am J Psychiatry 1999; 156: 990-9
  5. Frei A. pharma-kritik 1998; 20: 5-7
  6. Frei A. pharma-kritik 2000; 22: 35-6
  7. Leucht S et al. Schizophr Res 1999; 33: 51-68
  8. Frei A. pharma-kritik 1995; 17: 1-4
  9. Kopala LC et al. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 308-13
  10. Frei A. pharma-kritik 1999; 21: 19-20
  11. Wetzel H et al. Psychopharmacol (Berl) 1998, 137: 223-32
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  13. Andersson C et al. Psychiatr Clin North Am 1998; 21: 151-79
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  17. Goldberg TE et al. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 9): 62-5
  18. Harvey PD et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 176-84
  19. Currier GW. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 14): 21-6
  20. Karagianis JL et al. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 2): 12-6
  21. http://www.infomed.org/pharma-kritik/pk21a-98.html
  22. Rabinowitz J et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 266-9
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Standpunkte und Meinungen

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Atypische Neuroleptika (13. Dezember 2001)
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