Zaleplon

Synopsis

Zaleplon (Sonata®) wird zur Behandlung von Einschlafstörungen empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Zaleplon ist ein Pyrazolopyrimidin und gehört mit Zolpidem (Stilnox®) und Zopiclon (Imovane®) zu einer Gruppe von Schlafmitteln, die eine andere chemische Struktur besitzen als Benzodiazepine, jedoch ähnlich wirken.

Am GABAA-Rezeptor-Komplex im Gehirn sind zwei Benzodiazepinrezeptor-Typen identifiziert (w1 und w2), die wahrscheinlich unterschiedliche Funktionen steuern. Zaleplon bindet sich bevorzugt an den w1-Rezeptor, während die meisten Benzodiazepine beide Rezeptortypen aktivieren. Es ist allerdings nicht klar, inwieweit eine unterschiedliche Affinität zu einzelnen Benzodiazepinrezeptoren die pharmakologischen Eigenschaften einer Substanz bestimmen.(1) Zaleplon hat eine sedierende, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung. Im Tierversuch geprüft, liessen sich Zaleplon-Effekte durch den Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate®) aufheben. Die Schlafarchitektur scheint durch Zaleplon nicht nennenswert beeinflusst zu werden.(lit)

Pharmakokinetik

Nach Einnahme von Zaleplon sind binnen einer Stunde maximale Plasmaspiegel erreicht. Nahrungsmittel verzögern die Resorption, ohne die aufgenommene Wirkstoffmenge zu verändern. Es besteht ein ausgeprägter "First-pass"-Effekt, so dass die biologische Verfügbarkeit nur rund 30% beträgt. Zaleplon wird in der Leber metabolisiert. Einer der Metaboliten entsteht durch eine Reaktion, die das Enzym Aldehydoxidase katalysiert. Ein anderer Metabolit wird mit Hilfe der Zytochrom-P450-Isoform CYP3A4 gebildet und in einem zweiten Schritt ebenfalls durch die Aldehydoxidase umgewandelt. An Glukuronsäure gekoppelt, werden diese Oxidationsprodukte mit dem Urin und Stuhl ausgeschieden. Die Metaboliten von Zaleplon werden als pharmakologisch inaktiv eingestuft. Die Plasmahalbwertszeit beträgt eine Stunde.(lit)

Klinische Studien

Rund 3500 Männer und Frauen mit chronischen oder passageren Schlafstörungen sind in den klinischen Studien mit Zaleplon behandelt worden. Als typische Zeichen einer Schlafstörung bestanden eine verlängerte Einschlafzeit (länger als 30 Minuten), eine verkürzte Schlafdauer (weniger als 6½ Stunden pro Nacht), nächtliches Aufwachen (mindestens 3mal pro Nacht) oder Symptome tagsüber, die einen Schlafmangel verrieten. Zaleplon und die Vergleichssubstanzen wurden jeweils abends vor dem Schlafengehen eingenommen. Etliche Ergebnisse sind nicht publiziert oder liegen nur in unvollständiger Form vor.

In den Vergleichen mit Placebo ergab sich, dass Zaleplon vor allem die Zeit bis zum Einschlafen signifikant verminderte: es kann eine Verkürzung der Einschlafzeit um 15 bis 30% erwartet werden, was 10 bis 20 Minuten entspricht. In Bezug auf Schlafdauer und Anzahl des nächtlichen Erwachens stellten sich gegenüber Placebo keine klaren Unterschiede heraus.(4,5)

In einigen Studien ist Zaleplon anderen Schlafmitteln gegenübergestellt worden:

In einer zweiwöchigen Doppelblindstudie wurden 132 Personen auf vier Gruppen verteilt; die erste erhielt 5 mg Zaleplon, die zweite 10 mg, die dritte Triazolam (Halcion®, 0,25 mg) und die vierte Placebo. Sowohl mit Polysomnografien als auch mit den Angaben der Patientinnen und Patienten wurden die Zeit bis zum Einschlafen, die Schlafdauer und die Aufwachhäufigkeit dokumentiert. Signifikante Unterschiede fand man lediglich in den ersten Nächten, und zwar betraf es die Zeit bis zum Einschlafen, die unter beiden Schlafmitteln kürzer war als unter Placebo, und die Schlafdauer, die in der Triazolam-Gruppe länger war als in den anderen Gruppen.(6)

Zwei Doppelblindstudien, die 574 bzw. 586 Personen umfassten, wurden nach einem praktisch identischen Protokoll durchgeführt. Vier Wochen lang verabreichte man 5, 10 oder 20 mg Zaleplon, 10 mg Zolpidem oder Placebo. Die Daten wurden anhand von Fragebogen erfasst, welche die Betroffenen auszufüllen hatten. Beide Untersuchungen lieferten ähnliche Ergebnisse: Alle drei Zaleplon-Dosen und Zolpidem führten im Vergleich zu Placebo zu einer Verkürzung der medianen Einschlafzeit, wobei die Unterschiede während der ganzen Studiendauer mehrheitlich signifikant waren. Bei Zaleplon war die Wirkung dosisabhängig. Ähnlich verhielt es sich mit der medianen Gesamtschlafdauer, die sich mit beiden Mitteln stärker verlängern liess als mit Placebo; hier fanden sich allerdings nur mit der 20-mg-Dosis von Zaleplon und mit Zolpidem signifikante Differenzen. Die Schlafqualität wurde durch Zaleplon und Zolpidem ebenfalls etwas besser beeinflusst als durch Placebo.(7,8)

In einer zweiwöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde Zaleplon (5 bzw. 10 mg) und Zolpidem (5 mg) ausschliesslich bei Leuten untersucht, die über 65 Jahre alt waren. Wie in Kurzform berichtet wird, erwiesen sich die beiden Schlafmittel auch hier als ähnlich wirksam.(lit)

Unerwünschte Wirkungen

In den Studien wurde am meisten über Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Schwindel geklagt. Übelkeit, Dyspepsie sowie - vor allem in höheren Dosen - Amnesie, Parästhesien, Halluzinationen und Depersonalisation kamen ebenfalls vor. Die meisten Beschwerden waren unter Zaleplon nicht signifikant häufiger als unter Placebo. Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass Zaleplon dieselben Nebenwirkungen wie Benzodiazepine verursachen kann.

Störungen der Gedächtnisfunktionen oder der Psychomotorik (Reaktionszeit u.a.) können in den ersten Stunden nach Einnahme von Zaleplon nachgewiesen werden, verlieren sich aber rasch, entsprechend der schnellen Elimination der Substanz.(4) Während es in Tierversuchen Hinweise gab, dass sich unter der Behandlung mit Zaleplon eine Toleranz und nach dem Absetzen Entzugssymptome entwickeln können, wurden solche Phänomene in den Humanstudien bislang nicht beobachtet; als Einziges stellte man bei Personen, welche die relativ hohe Dosis von 20 mg erhalten hatten, leichte "Rebound"-Schlafprobleme fest. Das Abhängigkeitspotential von Zaleplon wird aufgrund von Untersuchungen beim Menschen als gleich eingeschätzt wie bei Benzodiazepinen.(4,5)

Bei leichter bis mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit führte Zaleplon nicht zu einer Abnahme der mittleren Sauerstoffsättigung und auch nicht zu einer Zunahme von Apnoe-Episoden.(10) Dennoch sollten Lungenkranke sorgfältig überwacht werden, wenn sie Zaleplon verwenden.

Bei Überdosierung ist dieselbe Symptomatik zu erwarten wie bei Benzodiazepinen. Die Verwendung von Flumazenil als Zaleplon-Antidot ist klinisch nicht geprüft.

Interaktionen

In Kombination mit Alkohol oder anderen sedierend wirkenden Substanzen ist mit einer Verstärkung der Wirkung zu rechnen. Cimetidin (Tagamet® u.a.), unter anderem ein Hemmer der Aldehydoxidase und von CYP3A4, bewirkt einen Anstieg der Zaleplon-Spiegel. Es wird deshalb zu Vorsicht geraten, wenn man Zaleplon zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern wie Imidazol-Antimykotika, Makroliden oder Nefazodon (Nefadar®) verschreibt. Induktoren der Leberenzyme können eine Erniedrigung der Zaleplon-Spiegel hervorrufen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Zaleplon (Sonata®) ist kassenzulässig und als Kapseln zu 5 und 10 mg erhältlich. Indikation sind Einschlafstörungen. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg, bei älteren Personen 5 mg, da sie auf Schlafmittel empfindlicher reagieren. Diese Dosis sollte unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen und in der Regel nicht überschritten werden. Als maximale Therapiedauer werden zwei Wochen angegeben. Bei Leberinsuffizienz soll die Dosis halbiert werden, in schweren Fällen ist Zaleplon kontraindiziert. Eine Niereninsuffizienz erfordert keine Dosisreduktion. Zaleplon ist bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden und soll auch in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.

Der Preis einer Zaleplon-Einzeldosis von 10 mg beträgt 1.20 Franken. Zolpidem (Stilnox®, 10 mg) kostet je nach Packungsgrösse 65 bis 75 Rappen, Zopiclon (Imovane®, 7,5 mg) gut 50 Rappen. Auch die meisten Benzodiazepine sind höchstens halb so teuer wie Zaleplon.

Kommentar

Zaleplon ist ein kurz wirkendes Hypnotikum, welches das Einschlafen erleichtert und mit dem am Folgetag nicht mit einem "Hangover" gerechnet werden muss. Bei Durchschlafstörungen bietet Zaleplon weniger Hilfe. Dieses Wirkprofil dürfte vor allem auf pharmakokinetischen und nicht auf besonderen pharmakologischen Eigenschaften beruhen. Zaleplon unterscheidet sich vermutlich nicht gross von kurz wirkenden Benzodiazepinen oder den beiden anderen Nicht-Benzodiazepinen Zolpidem und Zopiclon und bietet wenig Neues. Unter diesem Gesichtspunkt muss man den Preis von Zaleplon - das Mittel ist im Schnitt doppelt so teuer wie Konkurrenzpräparate - schon fast als Anmassung empfinden.

Literatur

  1. 1) Wagner J et al. Ann Pharmacother 1998; 32: 680-91
  2. 2) http://www.upmc.edu/druginfo/InternalAccess/Documents/Long-Forms/zaleplon.htm
  3. 3) Hurst M, Noble S. CNS Drugs 1999; 11: 387-92
  4. 4) http://www.fda.gov/cder/foi/label/1999/20859lbl.pdf
  5. 5) http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/089799en.pdf
  6. 6) Walsh JK et al. Clin Drug Invest 1998; 16: 347-54
  7. 7) Elie R et al. J Clin Psychiatry 1999; 60: 536-44
  8. 8) Fry J et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 141-52
  9. 9) Walsh JK et al. Sleep 1999; 22 (Suppl): S341-2
  10. 10) George CFP et al. Sleep 1999; 22 (Suppl): S320

Standpunkte und Meinungen

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Zaleplon (31. August 2000)
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