Clopidogrel

Synopsis

Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der zur Prävention ischämischer Ereignisse bei Personen mit manifesten arteriellen Gefässerkrankungen empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Clopidogrel, ein Thienopyridin-Derivat, ist chemisch mit dem bereits seit längerer Zeit verfügbaren Plättchenhemmer Ticlopidin (Ticlid®) verwandt. Wie bei diesem hemmt auch bei Clopidogrel ein aktiver Metabolit die Bindung von Adenosin-5'-diphosphat (ADP) an den entsprechenden Plättchenrezeptor und verhindert damit indirekt über einen bisher nicht näher bekannten Mechanismus die Bindung von Fibrinogen an den Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplex und somit die Thrombozytenaggregation. Bei gesunden Freiwilligen reduzierte Clopidogrel die durch ADP und Kollagen induzierte Plättchenaggregation und verlängerte die Blutungszeit.(1)
Der Effekt ist noch 7 bis 10 Tage nach Beendigung der Therapie nachweisbar. Da dieser Zeitraum etwa der Lebensdauer zirkulierender Thrombozyten entspricht, ist anzunehmen, dass die Rezeptorblockade irreversibel ist.(lit)

Pharmakokinetik

Nach oraler Aufnahme wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die Substanz, die selbst inaktiv ist, unterliegt einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus («first pass») und kann im Plasma nur während kurzer Zeit nachgewiesen werden. Etwa 1 Stunde nach der Einnahme einer Einzeldosis werden maximale Plasmaspiegel eines Karboxylsäurederivates erreicht;(1)
dieser Hauptmetabolit ist jedoch ebenfalls inaktiv. Bei der hepatischen Biotransformation entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse auch der aktive Metabolit, ein Thiolderivat.(3,4) Diese aktive Verbindung kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.(4) An der oxidativen Umwandlung des «Prodrugs» sind vor allem die Zytochrome 2B6 und 3A4 beteiligt; eine geringere Rolle spielen die CYP 1A1, 1A2 und 2C19.(4) Die Eliminationshalbwertszeit des Hauptmetaboliten beträgt etwa 8 Stunden. Innerhalb von 5 Tagen nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis fanden sich etwa 50% der Substanz im Urin und 46% im Stuhl. Bei Personen im Alter von 75 oder mehr Jahren werden fast doppelt so hohe Plasmaspiegel erreicht wie bei jüngeren Versuchspersonen, Blutungszeit und Thrombozytenaggregation werden jedoch in einem ähnlichen Ausmass beeinflusst. Auch Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung oder einer Leberzirrhose haben höhere Clopidogrel-Plasmaspiegel als Gesunde.(1,4) Zu einer signifikanten Plättchenhemmung kommt es beim Menschen ab dem zweiten Tag nach Beginn der Verabreichung einer täglichen Dosis von 50, 75 oder 100 mg Clopidogrel, konstante Werte stellen sich zwischen dem 4. und dem 7. Behandlungstag ein.(lit)

Klinische Studien

In einer multizentrischen, doppelblinden Dosisfindungsstudie wurden 150 Personen mit täglich 10, 25, 50, 75 oder 100 mg Clopidogrel, 2mal täglich 250 mg Ticlopidin oder Placebo behandelt. Im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn war am 7. und 28. Behandlungstag das Ausmass der Plättchenaggregation nach Stimulation mit ADP oder Kollagen dosisabhängig vermindert. Eine Verabreichung von 25 mg bis 100 mg Clopidogrel führte zu einer Reduktion um 29 bis 44% und erreichte dabei die Wirksamkeit von Ticlopidin.(3) Die Blutungszeit war um das 1,5- bis 1,7-fache verlängert.(5)
Da die höchste Clopidogreldosis keinen zusätzlichen Effekt brachte, wurde die folgende grosse multizentrische Studie mit einer Tagesdosis von 75 mg durchgeführt.

Mehr als 19'000 Personen wurden in der sogen. CAPRIE-Studie - «Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events» - während 1 bis 3 Jahren randomisiert mit Clopidogrel (75 mg/Tag) oder Acetylsalicylsäure (ASS, 325 mg/Tag) behandelt. Die beiden Gruppen umfassten je knapp 9600 Personen mit einem erhöhten Risiko für arteriosklerotische Gefässkomplikationen, nämlich solche mit einem weniger als 35 Tage zurückliegenden Herzinfarkt, einem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Behandlungsbeginn oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. 50% der Behandelten hatten zumindest anamnestisch eine Hypertonie, 25% hatten in der Vergangenheit Angina-pectoris-Anfälle und 20% hatten zusätzlich einen Diabetes mellitus. Eine bestehende Therapie mit Antikoagulantien oder Plättchenhemmern musste vor der Randomisierung beendet und innerhalb von 48 Stunden vor Therapiebeginn durften keine Thrombolytika verabreicht werden. Die Zahl der Herzinfarkte, der Schlaganfälle und der vaskulär bedingten Todesfälle betrug unter Clopidogrel 939, unter ASS 1021. Daraus lässt sich eine jährliche Ereignisrate von 5,32% unter Clopidogrel und von 5,83% unter ASS berechnen, was einer statistisch knapp signifikanten Reduktion des relativen Risikos um 8,7% entspricht (p=0,043). Hinsichtlich der Gesamtmortalität fand sich aber kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Clopidogrel 5,8% und ASS 6,0%).(6)

Gemäss einer Subgruppenanalyse wurde bei Kranken, die initial wegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in die Studie aufgenommen wurden, mit Clopidogrel eine besonders starke Verminderung der ischämischen Komplikationen erreicht: im Vergleich zur ASS-Behandlung betrug die Reduktion des relativen Risikos in diesen Fällen 23,8%. Personen, die einen Schlaganfall erlitten hatten, profitierten weniger (relatives Risiko um 7,3% reduziert). Bei Personen nach einem Herzinfarkt war das relative Risiko eines ischämischen Ereignisses unter Clopidogrel sogar um 3,7% (nicht-signifikant) erhöht.(6)

Eine weitere Analyse der Daten ergab, dass Clopidogrel bei allen 19'185 Patienten im Vergleich zu ASS nur das Auftreten von Herzinfarkten, nicht aber von Schlaganfällen oder anderen vaskulär bedingten Todesfällen signifikant reduzierte.(7)

Unerwünschte Wirkungen

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Literatur

1. 1) Coukell AJ, Markham A. Drugs 1997; 54: 745-50
2. 2) Sharis PJ et al. Ann Intern Med 1998;129: 394-405
3. 3) Savi P et al Thromb Haemost 1994; 72: 313-7
4. 4) http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/085498en.pdf
5. 5) Boneu B et al. Thromb Haemost 1996; 76: 939-43
6. 6) CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-39
7. 7) Gent M. Circulation 1997; 96 (Suppl I): I-467 (Abstract)
8. 8) Moussa I et al. Circulation 1999; 99: 2364-6
9. 9) Green D. Lancet 1997; 349: 354-5
10. 10) Bennett CL et al. Ann Intern Med 1998; 128: 541-4

Standpunkte und Meinungen

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