Nebenwirkungen aktuell

METHOXSALEN UND UVA-BESTRAHLUNG

Methoxsalen ist ein Psoralenderivat und wird als photoaktive Substanz in Kombination mit ultraviolettem Licht (PUVA) zur Photochemotherapie der Psoriasis und der Mycosis fungoides angewendet.

Eine Übersicht vermitteln die folgenden Artikel:
Epstein JH. N Engl J Med 1990; 322: 1149-51
Panizzon R. Schweiz Rundsch Med Prax 1995; 84; 649-53

Markenname: Meladinine^®

Melanom
Bei 1380 Personen, die seit 1975/76 wegen einer Psoriasis an 16 amerikanischen Universitätsspitälern mit einer PUVA-Therapie behandelt wurden, erfolgte in jährlichen Abständen eine Nachuntersuchung. Die Untersuchungen erfolgten jeweils unabhängig davon, ob die PUVA-Therapie abgebrochen oder noch weitergeführt wurde. 1996 waren noch 984 der ursprünglichen Teilnehmer am Leben (entsprechend einer Bevölkerungsgruppe mit den gleichen soziodemographischen Charakteristika); die mittlere Beobachtungszeit betrug 19 Jahre. Im Zeitraum von 1975 bis 1990 waren 4 maligne Melanome diagnostiziert worden, was ungefähr den Erwartungen für die Gesamtbevölkerung entspricht. Zwischen 1991 und 1996 wurden hingegen sieben neue maligne Melanome festgestellt, was im Vergleich mit der Gesamtbevölkerung einem mehr als fünffachen relativen Risiko entspricht. Die Inzidenz maligner Melanome war in diesem Zeitraum beinahe viermal höher als in den vorangehenden 15 Jahren. (Gemäss einem Nachtrag zum Text sind seit der Fertigstellung des Manuskripts bereits zwei weitere Melanomfälle hinzugekommen.)
Von den Melanomen waren vor allem Patienten betroffen, die während der ganzen Beobachtungszeit mehr als 250 PUVA-Behandlungen erhalten hatten. Alle Patienten, die nach 1990 ein Melanom entwickelten, hatten schon während mindestens 5 Jahren keine PUVA-Behandlungen mehr erhalten. Die Feststellung, dass 15 Jahre nach Beginn einer PUVA-Therapie das Melanomrisiko ansteigt und dass offenbar auch die Zahl der Behandlungen von Bedeutung ist, zeigt, dass besonders bei jüngeren Patienten grosse Zurückhaltung und regelmässige Nachkontrollen notwendig sind.
Stern RS et al. N Engl J Med 1997; 336: 1041-5

Die Gruppe der «PUVA Follow-up Study» hat schon verschiedene Berichte veröffentlicht. Wir haben vor ein paar Jahren den Rapport über die Zunahme von Genitaltumoren bei PUVA-Behandelten zusammengefasst.(1) Im Editorial, das den neuen Bericht begleitet, wird zu Recht die Frage gestellt, ob die PUVA-Behandlung eigentlich besser aufgegeben würde.(2) Sicher ist jedenfalls, dass die etablierten Vorsichtsregeln(3) sorgfältig beachtet werden müssen.

LAMOTRIGIN

Lamotrigin ist ein Antiepileptikum, das in erster Linie zur Behandlung von therapieresistenten fokalen Epilepsien eingesetzt wird. Dass Lamotrigin bei 5 bis 10% der Behandelten Hautausschläge verursachen kann, war schon bei der Einführung des Medikamentes bekannt.

Die folgenden Artikel orientieren genauer über Lamotrigin:
Beutler M, Gysling E. pharma-kritik 1994; 16: 57-60
Fitton A, Goa KL. Drugs 1995; 50: 691-713

Markenname: Lamictal^®

Stevens-Johnson-Syndrom
Eine junge Frau, die an einem Lennox-Gastaut-Syndrom litt und deren Anfälle häufiger wurden, erhielt zusätzlich zu Valproinsäure (z.B. Depakine^®) und Clonazepam (Rivotril^®) Lamotrigin in langsam steigender Dosis. Nach einem Monat traten hämorrhagische Läsionen an der Haut und an den Schleimhäuten auf. Eine Hautbiopsie ergab die Diagnose eines Stevens-Johnson-Syndroms. Lamotrigin wurde sofort abgesetzt. Unter Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden bildeten sich die Symptome im Laufe eines Monats langsam zurück.
Campistol J et al. Rev Neurol 1995; 23: 1236-8

Ein 30jähriger Patient, der ebenfalls bereits mit Valproinsäure behandelt wurde, erhielt zusätzlich Lamotrigin in allmählich steigender Dosis. Nach fünf Wochen klagte der Mann über leichte grippeähnliche Beschwerden, drei Tage später begannen sich die für ein Stevens-Johnson-Syndrom typischen Hautläsionen zu bilden. Diese verschwanden innerhalb von drei Wochen wieder (genauere Angaben zur Behandlung fehlen). Nach dem Ausheilen wurde ein Lymphozyten-Transformationstest durchgeführt: im Gegensatz zu Zellen normaler Personen vermehrten sich (in vitro) seine mononukleären Blutzellen in Gegenwart von Lamotrigin.
Sachs B et al. Lancet 1996; 348: 1597

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Eine 22jährige Frau, die an einer generalisierten Epilepsie litt, wurde mit Valproinsäure (1500 mg/Tag) behandelt. Da die Anfälle jedoch nur ungenügend verhindert werden konnten, wurde zusätzlich Lamotrigin eingesetzt und die Valproinsäure-Dosis auf 1300 mg pro Tag reduziert. Auf ein Sonnenbad in einem Solarium 12 Tage nach Veränderung der Therapie reagierte die Frau mit einer intensiven Hautrötung, die zu Blasenbildung und Fieber führte. In der Annahme einer phototoxischen Reaktion wurde Lamotrigin abgesetzt, doch die Hautveränderungen entwickelten sich weiter. Die Patientin musste nach einigen Tagen hospitalisiert und intensiv behandelt werden. Histologisch ergab sich die Diagnose eines Lyell-Syndroms. Rund 70% der Körperoberfläche und auch die Trachea waren von der Nekrolyse befallen, so dass die Patientin vorübergehend beatmet werden musste.
Einer anderen 21 Jahre alten, geistig behinderten Frau wurde wegen einer Temporallappen-Epilepsie zusätzlich zu Valproinsäure (720 mg/Tag) eine kleine Lamotrigin-Dosis (25 mg alle 48 Stunden) verordnet. Nach 12 Tagen reagierte diese Patientin ebenfalls mit einer Hautrötung, die initial als Sonnenbrand interpretiert wurde. Da die Hautrötung jedoch weiter zunahm, wurde Lamotrigin abgesetzt. Dennoch setzte sich die Reaktion fort, die Haut löste sich ab. Die Hautbiopsie bestätigte den Verdacht auf ein Lyell-Syndrom. Auch diese Patientin musste intensiv behandelt werden. Es waren rund 40% ihrer Körperoberfläche betroffen. Die bei dieser Frau durchgeführte Genotypisierung ergab keine Anhaltspunkte für Mutation der für den Arzneimittelmetabolismus wesentlichen Enzyme.
Bei einem 22jährigen Mann, der während drei Monaten mit Valproinsäure (2400 mg/Tag) und Lamotrigin (75 mg/Tag) behandelt worden war, kam es ebenfalls zu einer toxischen epidermalen Nekrolyse, die das ganze Integument betraf.
Wadelius M et al. Lancet 1996; 348: 1041

Valproinsäure erhöht Exanthemrisiko
In einem britischen Epilepsiezentrum wurde untersucht, ob Lamotrigin-induzierte Exantheme bei denjenigen Personen häufiger sind, die auch Valproinsäure einnehmen. 103 Erwachsene mit therapierefraktärer Epilepsie erhielten Lamotrigin als Zusatzmedikation. Von diesen erhielten 33 auch Valproinsäure: zehn (30%) entwickelten ein Exanthem. Bei den restlichen 70 Behandelten, die keine Valproinsäure nahmen, trat nur in sechs Fällen (8%) ein Hautausschlag auf. Es muss deshalb vermutet werden, dass das Risiko eines Exanthems unter Lamotrigin durch die gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure erheblich erhöht wird.
Li LM et al. Arq Neuropsiquiatr 1996; 54: 47-9

Gemäss Angaben der Herstellerfirma ist das Risiko von lebensbedrohlichen Hautreaktionen bei Kindern viel grösser, als anfänglich vermutet wurde. Auf 50 bis 300 Kinder, die mit Lamotrigin behandelt werden, kommt ein Fall von spitalbedürftiger Hautreaktion.(1)
Mit einer solchen Komplikation ist vorwiegend während den ersten sechs Behandlungswochen zu rechnen. Einzelne Todesfälle sind vorgekommen. Bei der Verabreichung von Lamotrigin ist es essentiell, dass die Dosisempfehlungen strikt beachtet werden (insbesondere bei Kombination mit Valproinsäure!).

GLUKOKORTIKOIDE INHALATIV/INTRANASAL

Glukokortikoide werden wegen ihrer entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung beim Asthma bronchiale und bei der allergischen Rhinitis inhalativ bzw. intranasal verabreicht.

Über diese Anwendung von Kortikosteroiden orientieren z.B. die folgenden Texte:
Spahn JD, Leung DY. Allergy Asthma Proc 1996; 17: 341-50
Kobayashi RH et al. Am Fam Physician 1994; 50: 151-7
Kappeler T. pharma-kritik 1994; 16; 77-80

Beclomethason: Aldecin^®, Becloforte^®, Beclonarin^®, Becodisk^®, Beconasol^®, Becotide^®

Erhöhter Augeninnendruck, Weitwinkelglaukom
Im Vergleich mit systemisch verabreichten Kortikosteroiden haben inhalativ oder intranasal applizierte Glukokortikoide weniger und weniger schwere Nebenwirkungen. Deshalb werden beim Asthma bronchiale oder bei allergischer Rhinitis inhalative oder intranasale Glukokortikoide vergleichsweise häufig eingesetzt.
In einer Fall-Kontrollstudie wurde untersucht, ob diese Präparate den Augeninnendruck ansteigen lassen oder das Risiko für ein Weitwinkelglaukom erhöhen. Als Basis wurden Personen im Alter von mindestens 66 Jahren gewählt, die bei der staatlichen Krankenversicherung der Provinz Québec (Kanada) eingeschrieben sind. In den Jahren 1988 bis 1994 fanden sich 9793 Personen, bei denen neu eine Erhöhung des Augeninnendrucks oder ein Weitwinkelglaukom diagnostiziert oder behandelt wurde. Diese wurden mit 38'325 Kontroll-Personen verglichen, die während dem gleichem Zeitraum augenärztlich untersucht oder behandelt wurden.
Bei allen untersuchten Personen wurde festgestellt, ob und wie lange Glukokortikoide appliziert wurden. Dabei wurden die täglich inhalierten Dosen den drei Kategorien «niedrig», «mittel» und «hoch» zugeteilt. Tagesdosen von mehr als 1600 mg Beclomethason, Budesonid oder Triamcinolon bzw. mehr als 1500 mg Flunisolid als «hoch» definiert. Intranasale Mengen von mehr als 200 mg Fluticason oder Flunisolid bzw. mehr als 400 mg Beclomethason, Budesonid oder Triamcinolon fielen in dieselbe Kategorie.
Wurde die Tagesdosis nicht berücksichtigt, so zeigte sich im Vergleich mit den Kontrollen keine Auswirkung der Kortikosteroid-Präparate auf den intraokulären Druck oder die Häufigkeit von Weitwinkelglaukomen. Hingegen hatten Personen, die vor der augenärztlichen Untersuchung über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten hochdosierte Glukokortikoide erhalten hatten, ein um rund 40% höheres Risiko einer intraokulären Druckerhöhung oder eines Glaukoms als die Kontrollpersonen. Die Autoren folgern, dass der Augendruck besonders bei Personen, die über längere Zeit die erwähnten hohen Dosen erhalten, regelmässig kontrolliert werden müsse.
Garbe E et al. JAMA 1997; 277¸ 722-7

Es zeigt sich immer wieder, dass vermeintlich «lokal» (am Auge, an der Nase) angewandte Medikamente auch systemische Effekte haben können. Dass Kortikosteroide zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen können, ist seit mehr als dreissig Jahren bekannt. Personen mit der Familienanamnese eines Weitwinkelglaukoms sind offenbar viel stärker gefährdet, unter Steroiden ein Glaukom zu entwickeln.

CIMETIDIN

Die Einführung von Cimetidin in den 70er Jahren führte zu einer ersten «Revolution» der Ulkusbehandlung. Seit aber die Rolle von Helicobacter pylori erkannt worden ist, hat sich die Behandlung peptischer Ulzera nochmals radikal gewandelt.

Über den aktuellen Stand des Wissens orientiert zum Beispiel der folgende Konsensustext:
Soll AH. JAMA 1996; 275: 622-9
Die Schweizerische Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) hat über die hiesigen Erfahrungen mit den Histamin-H₂-Antagonisten berichtet:
Hartmann K et al. Schweiz Ärztez 1996; 77: 795-7

Markennamen: Cimetidin: Tagamet^®, Cimetidin-Mepha^®, Malimed^®

Akute Hepatitis
Eine 51jährige Frau wurde wegen eines Duodenalulkus mit Famotidin (Pepcidine^®, 40 mg/Tag) behandelt. Nach rund 3 Wochen Behandlung traten andersartige Bauchschmerzen und ein generalisierter Juckreiz auf. Laboruntersuchungen zeigten erhöhte Bilirubin- und Transaminasenwerte, Anhaltspunkte für eine Virushepatitis fanden sich aber nicht. Famotidin wurde sistiert und durch Omeprazol (Antra^®, 20 mg/Tag) ersetzt. Die Beschwerden der Frau nahmen ab und die Enzymwerte normalisierten sich. Nach einem Monat wurde die Behandlung mit Omeprazol beendet und durch Cimetidin (800 mg/Tag) ersetzt. Nach einer Woche kam es zu krampfartigen Bauchschmerzen, weshalb die Cimetidin-Dosis auf 1200 mg erhöht wurde. Nun entwickelten sich aber wieder dieselben Laborveränderungen wie zuvor und eine Lebervergrösserung. Nach Absetzen von Cimetidin normalisierten sich innerhalb von einigen Wochen alle Befunde.
Hashimoto F et al. Ann Pharmacother 1994; 28: 37-9

Ein 41jähriger Mann wurde wegen eines Duodenalulkus mit Cimetidin behandelt. Drei Tage nach Therapiebeginn entwickelte er eine akute Hepatitis, die auf keine andere Ursache als den H₂-Antagonisten zurückgeführt werden konnte. Nach Absetzen von Cimetidin erholte sich der Patient wieder vollständig.
Zaidenstein R et al. Harefuah 1992; 123: 516-8

Hepatotoxische Wirkung
Aus der britischen «General Practitioners Research Database» wurden Personen im Alter zwischen 20 und 74 Jahren ausgewählt, denen in den Jahren 1990-1993 mindestens einmal Cimetidin, Famotidin (Pepcidine^®), Ranitidin (Zantic^®) oder Omeprazol (Antra^®) verschrieben worden war. Daneben wurden diejenigen Personen identifiziert, die wegen akuten Leberveränderungen (insbesondere Hepatitis, Ikterus und abnorme Bilirubin- und/oder Leberenzymwerte) einem Spezialarzt oder einem Spital überwiesen wurden.
Insgesamt wurden bei fast 110'000 Personen etwa 750'000 Verordnungen für säurehemmende Medikamente registriert. Rund die Hälfte davon betrafen Ranitidin, 35% Cimetidin, 12% Omeprazol. Es fanden sich 33 Personen mit einer Leberschädigung, die sich nicht durch andere Erkrankungen wie Krebs, Cholelithiasis, Virushepatitis u.a. erklären liess.
Von diesen 33 hatten 26 einen Ikterus, die anderen lediglich Bauchbeschwerden oder Brechreiz/Erbrechen. Acht Personen mussten hospitalisiert werden. In 15 Fällen fand sich eine hepatozelluläre Schädigung, 8mal eine Cholestase und in 10 Fällen lag eine gemischte Schädigung vor.
Cimetidin war signifikant häufiger als die anderen säurehemmenden Medikamente, nämlich mindestens in 12 Fällen, beteiligt. (Einige Personen hatten mehrere säurehemmende Arzneimittel erhalten.) Verglichen mit einer Kontrollgruppe hatten Patienten, die Cimetidin einnahmen, ein fünfeinhalbfach höheres Risiko, eine Leberschädigung zu erleiden. Unter Ranitidin und Omeprazol war das Risiko ebenfalls etwas höher als in der Kontrollgruppe; der Unterschied zu den Kontrollen war jedoch nicht signifikant. Bei den Patienten, die Cimetidin einnahmen, war das hepatotoxische Risiko in den ersten zwei Monaten der Behandlung und bei Tagesdosen von 800 mg oder mehr besonders hoch. Aus den vorliegenden Zahlen lässt sich errechnen, dass nur gerade eine Person von 5000, die mit Cimetidin behandelt werden, eine Leberschädigung erleidet.
García Rodríguez LA et al. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 183-8

Dass H₂-Antagonisten in sehr seltenen Fällen Ursache von Hepatitis sein können, ist wohl unbestritten. Gemäss der hier zusammengefassten Fall-Kontroll-Studie erscheint das hepatotoxische Risiko von Cimetidin höher als dasjenige anderer säurehemmender Medikamente. Dies steht im Gegensatz zu einem früheren Bericht der Herstellerfirma von Ranitidin, wonach das Hepatitis-Risiko unter Cimetidin und Ranitidin ungefähr identisch wäre und etwa 0,05 bis 0,1% der Behandelten betreffen würde.(1)

Terfenadin - ein Hinweis

Wie schon 1992 ausführlicher dargestellt, kann Terfenadin (Teldane^®, Triludan^®) in Kombination mit Enzymhemmern wie z.B. Makrolid-Antibiotika oder Cisaprid (Prepulsid^®) zusammen zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen führen.(1)
Das Medikament ist 1997 von den Arzneimittelbehörden mehrerer Länder neu beurteilt worden. In Frankreich, Griechenland und Luxemburg wird es nicht mehr erhältlich sein und in Grossbritannien wird es rezeptpflichtig. Auch in den USA wird es möglicherweise vom Markt verschwinden, da dort jetzt der besser verträgliche Metabolit von Terfenadin (Fexofenadin) erhältlich ist. Vorläufig ist das Medikament in der Schweiz (wie auch in Deutschland) immer noch ohne ärztliches Rezept erhältlich. Ob sich dies in Anbetracht der heutigen Datenlage noch weiter verantworten lässt, muss bezweifelt werden.

Literatur

1. 1) von Ow D. pharma-kritik 1990; 12: 38
2. 2) Wolff K. N Engl J Med 1997; 336: 1090-1
3. 3) Anon. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 643-8
4. 4) Anon. Scrip 1997 (11. April); 20
5. 5) Dobbs JH et al. Ann Intern Med 1986; 105: 803
6. 6) Keller M. pharma-kritik 1992; 14: 15-6

Standpunkte und Meinungen

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