Iloprost

Synopsis

Iloprost (Ilomedin®) ist ein Prostaglandinderivat, das zur intravenösen Behandlung von fortgeschrittenen Stadien peripherer Durchblutungsstörungen empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Iloprost ist ein synthetisches Derivat von Epoprostenol (Prostacyclin, PGI2). Im Vergleich zum körpereigenen Prostacyclin ist Iloprost chemisch stabiler und wird im Körper langsamer abgebaut. Diese Prostaglandine hemmen die Thrombozytenaggregation und erweitern die arteriellen Gefässe. Ausserdem hat Iloprost möglicherweise eine zytoprotektive Wirkung, deren Mechanismus aber bisher nicht eindeutig geklärt ist.(1)

Pharmakokinetik

Bei oraler Verabreichung wird Iloprost rasch resorbiert. Infolge eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus wird das Medikament jedoch zu weniger als 20% biologisch verfügbar. Iloprost wird deshalb als intravenöse Infusion verabreicht. Die Gleichgewichtskonzentration im Plasma stellt sich etwa 10 bis 20 Minuten nach Beginn einer Infusion ein. Im therapeutischen Dosisbereich sind die Plasmaspiegel der pro Zeiteinheit zugeführten Dosis proportional. Iloprost wird vollständig metabolisiert und in dieser Form hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt 20 bis 40 Minuten. Sie ist bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz verlängert.(1)

Klinische Studien

Thrombangiitis obliterans

In der Schweiz gilt zur Zeit nur die seltene Thrombangiitis obliterans (Morbus Bürger) als anerkannte Indikation für Iloprost. Für diese entzündliche Verschlusskrankheit der kleinen Arterien und Venen, von der hauptsächlich männliche Raucher betroffen sind, stehen nur wenig therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung.
Die Wirksamkeit von Iloprost bei Thrombangiitis obliterans wurde in einer multizentrischen kontrollierten Studie bei 133 Patienten dokumentiert. Es handelte sich um Patienten mit anhaltend starkem, ischämisch bedingtem Ruheschmerz. Die meisten hatten auch Beinulzera. Behandelt wurde während vier Wochen mit Iloprost als Infusion (täglich während sechs Stunden 0,5 bis 2 ng/kg/min) oder mit Acetylsalicylsäure per os (100 mg/Tag). Parallel dazu wurde die notwendige Basistherapie durchgeführt (lokale Wundbehandlung, Antibiotika, Analgetika). Am Ende der Studie war der Ruheschmerz bei 63% der mit Iloprost und bei 28% der mit Acetylsalicylsäure behandelten Patienten markant zurückgegangen oder vollständig verschwunden. Bei 35% der mit Iloprost und bei 13% der mit Acetylsalicylsäure Behandelten war mehr als die Hälfte der Wundfläche abgeheilt. Gesamthaft wurde Iloprost bei 85% als befriedigend wirksam beurteilt, Acetylsalicylsäure bei 17%. Ein Teil der Patienten konnte fünf Monate nach Behandlungsende nachkontrolliert werden, wobei sich die vorteilhafte Wirkung von Iloprost bestätigte. Im Anschluss an die Therapie mussten bei den Patienten der Iloprostgruppe auch weniger Amputationen vorgenommen werden.(2)

Periphere arterielle Verschlusskrankheit

Bei den vergleichsweise häufigen peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten infolge von Arteriosklerose oder Diabetes wurde Iloprost in mehreren Studien untersucht.
Dabei wurden vorwiegend Kranke ausgelesen, die eine kritische Bein-Ischämie hatten und bei denen die Möglichkeiten einer chirurgischen Revaskularisation ausgeschöpft waren. Die kritische Bein-Ischämie wird durch einen anhaltenden, analgetikabedürftigen Ruheschmerz und/oder Ulzera bei einem systolischen Druck von höchstens 50 mm Hg im Knöchelbereich definiert.(3) Die Iloprost- Behandlung erfolgte in diesen Studien mit Infusionen wie in der oben beschriebenen Studie bei Thrombangiitis obliterans, während zwei bis vier Wochen.
Ein verhältnismässig gutes Resultat ergab sich in einer kontrollierten Studie bei 101 Personen mit chronischer arterieller Verschlusskrankheit, alle mit Ulzera, jedoch ohne Diabetes. Nach vierwöchiger Behandlung war in der Iloprostgruppe bei 61%, in der Placebogruppe aber nur bei 17% eine teilweise oder vollständige Abheilung der Ulzera festzustellen.(4)
Die Resultate anderer Studien sind weniger eindrucksvoll, wie das folgende Beispiel zeigt: In eine skandinavisch-polnische Studie wurden 103 Patienten (wovon etwa ein Drittel Diabetiker) mit ischämischen Beinulzera aufgenommen. Eine Iloprost-Behandlung während zwei Wochen ergab eine Besserung des Ulkus bei 41%, die Placebo-Behandlung bei 25% (ein nicht-signifikanter Unterschied). Die Patienten wurden während sechs Monaten nachkontrolliert: bei 50% der Placebo-Behandelten, aber auch bei 44% der Iloprost-Behandelten musste eine Amputation vorgenommen werden.(5)
Eine Meta-Analyse umfasst diese und andere placebokontrollierte Studien bei Kranken mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Stadien III und IV nach Fontaine). Sie zeigt Iloprost in bezug auf die Ulkusheilung (innerhalb der Behandlungszeit) und auf das Amputationsrisiko (innerhalb von sechs Monaten) einem Placebo signifikant überlegen. Auch die Schmerzen lassen sich besser beeinflussen (knapp signifikant). Zusammengefasst soll Iloprost etwa 50%, ein Placebo aber nur etwa 30% der Patienten Besserung bringen.(6)
In kleinen Studien ist Iloprost während einigen Tagen bis zwei Wochen auch bei früheren Stadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit mit Claudicatio intermittens verwendet worden; die Resultate sind aber bescheiden. Beim Raynaud-Syndrom infolge von Sklerodermie haben vorläufige Untersuchungen Hinweise auf einen möglichen Nutzen von Iloprost ergeben. Ob Personen mit myokardialer Ischämie von Iloprost profitieren oder im Gegenteil wegen eines «Steal»-Phänomens erhöhten Risiken ausgesetzt sind, ist noch nicht genügend untersucht.(1)

Unerwünschte Wirkungen

Iloprost verursacht so häufige und so charakteristische Nebenwirkungen, dass es gar nicht «blind» verabreicht werden kann. Die vaskulären Auswirkungen sind eindeutig dosisabhängig, variieren individuell jedoch erheblich. Bei mehr als der Hälfte der Behandelten sind Gesichtsrötung («Flush») und Kopfschmerzen zu beobachten, bei 30 bis 40% Brechreiz, bei 15 bis 20% Erbrechen. Weitere häufige Symptome sind Bauchkrämpfe, Diarrhoe, Schweissausbruch, Schmerzen in der betroffenen Extremität. An der Injektionsstelle treten nicht selten Rötung und Schmerzen auf. Seltener werden Schwäche, Müdigkeit, Parästhesien, Tachykardie, Arrhythmie, Blutdruckabfall oder -anstieg beobachtet. Die Symptome klingen im allgemeinen nach einer Dosisreduktion rasch ab. Einzelne Fälle von Atembeschwerden und -- bei älteren Patienten mit fortgeschrittener Arteriosklerose -- akutes Lungenödem und Herzinsuffizienz sind vorgekommen. Iloprost kann in höheren Dosen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit Anfälle von Angina pectoris auslösen. In Einzelfällen ist nach Iloprostinfusionen eine erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes festgestellt worden.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Iloprost (Ilomedin®) ist als 1-ml-Ampullen vorläufig zu 100 mg (ab 1994 zu 50 mg) erhältlich. Das Medikament wird als intravenöse Infusion in physiologischer Kochsalzoder 5%iger Glukoselösung verabreicht. Die Dosierung richtet sich nach der Verträglichkeit und beträgt 0,5 bis 2 ng/kg/min über 6 Stunden täglich, während 2 bis 4 Wochen. Bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz soll die initiale Infusionsrate halbiert werden. Da fetale Schäden auftreten könnten, ist Iloprost in der Schwangerschaft kontraindiziert. Auch bei schwerer koronarer Herzkrankheit oder manifester Herzinsuffizienz soll das Medikament nicht verwendet werden. Aus Sterilitätsgründen muss täglich eine neue Infusionslösung hergestellt werden. Eine Ampulle des (nicht-kassenzulässigen) Medikamentes kostet Fr. 224.90. Die Behandlung während 4 Wochen verursacht somit Kosten von rund 6300 Franken.

Literatur

1. 1) Grant SM, Goa KL. Drugs 1992; 43: 889-924
2. 2) Fiessinger JN, Schäfer M. Lancet 1990; 335: 555-7
3. 3) European Working Group on Critical Leg Ischemia. Circulation 1991; 84 (Suppl 4): IV-1-IV-26
4. 4) Diehm C et al. Deutsch Med Wochenschr 1989; 114: 783-8
5. 5) Norgren L et al. Eur J Vasc Surg 1990; 4: 463-7
6. 6) Dormandy J. Thérapie 1991; 46: 319-22

Standpunkte und Meinungen

• Es gibt zu diesem Artikel keine Leserkommentare.