Ketorolac

Synopsis

Ketorolac (Tora-dol®) ist ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer, der zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Ketorolac ist ein Indolsäurederivat und strukturverwandt mit Tolmetin (Tolectin®) und dem heute nicht mehr erhältlichen Zomepirac (Zomax®). Das Medikament liegt in Form des Tromethamins vor und soll deshalb besonders gut löslich sein. Wie andere nicht-steroidale Entzündungshemmer hemmt Ketorolac die Zyklooxygenase und damit die Prostaglandinsynthese. Entsprechend hat es eine schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkung. Es hemmt aber auch die Plättchenaggregation und verlängert damit die mittlere Blutungszeit. In Tiermodellen hatte Ketorolac eine stärkere analgetische Wirkung als z.B. Phenylbutazon (Butazolidin ® u.a.) oder Indometacin (Indocid® u.a.).(1)

Pharmakokinetik

Ketorolac wird sowohl nach oraler als auch nach intramuskulärer Verabreichung rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 30 bis 45 Minuten erreicht. Die biologische Verfügbarkeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 100%. Die Plasmahalbwertszeit von Ketorolac liegt bei jungen, gesunden Personen zwischen vier und sechs Stunden. Im Plasma kann neben Ketorolac nur ein (inaktiver) Metabolit nachgewiesen werden. Etwa 60% einer Ketorolac- Dosis findet sich in unveränderter Form, der Rest als Metaboliten im Urin.(2) Bei älteren Leuten und bei Personen mit Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit von Ketorolac verlängert. Dagegen wird die Kinetik von einer Leberinsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.

Klinische Studien

Eine Reihe von Studien zeugt von der analgetischen Wirksamkeit von Ketorolac. Insbesondere bei Schmerzen infolge von operativen Eingriffen oder nach einer Geburt ist das neue Medikament mit Opioiden, weniger auch mit anderen Entzündungshemmern verglichen worden.

Parenterale Verabreichung

Die Wirkung einer intramuskulären Ketorolac-Einzeldosis wurde z.B. in einer Doppelblindstudie geprüft, die 241 Patienten mit Schmerzen nach einem chirurgischen Eingriff umfasste. Sowohl 30 mg als auch 10 mg Ketorolac wiesen eine mit 12 mg Morphin vergleichbare schmerzlindernde Wirkung auf und waren einer 6-mg-Morphindosis deutlich überlegen. Die stärkste Schmerzreduktion wurde mit einer Dosis von 90 mg Ketorolac erreicht.(3)
Die wiederholte intramuskuläre Injektion von Ketorolac wurde unter anderem in einer multizentrischen Doppelblindstudie getestet. 542 Patienten mit postoperativen Schmerzen erhielten 30 mg Ketorolac oder Morphin (6 mg oder 12 mg), wobei diese Dosis nach Bedarf alle zwei Stunden bis zu maximal 20 Dosen wiederholt werden konnte. Die Behandelten wurden aufgefordert, Schmerzintensität bzw. Schmerzlinderung sowie (am Ende der Behandlung) die Gesamtwirkung mit einer Zahl zwischen 0 und 5 zu werten. Auch in dieser Studie erwies sich Ketorolac (in einer Dosis von 30 mg) als ähnlich wirksam wie 12 mg Morphin.(4)
Intramuskuläre Einzeldosen von Ketorolac (10 oder 30 mg) sind auch mit üblichen schmerzlindernden Dosen von Pentazocin (Fortalgesic®) und von Pethidin (Dolantin® u.a.) verglichen worden. Dabei ergab sich in der Regel eine ebenbürtige oder gar überlegene Wirkung von Ketorolac. Dagegen liegen keine Vergleiche mit anderen injizierbaren nicht-steroidalen Entzündungshemmern vor.
Ketorolac ist auch intravenös injiziert worden, hat aber nicht immer eine zufriedenstelle Wirkung erbracht.(5)
Orale Verabreichung

In einer Schweizer Studie erhielten 100 Personen nach operativen (vorwiegend orthopädischen) Eingriffen Ketorolac (10 mg) oder Pentazocin (100 mg) per os, bis zu 4mal/Tag während 3 Tagen. Die beiden Medikamente hatten eine ähnliche schmerzlindernde Wirkung.(6)
Orales Ketorolac ist noch in zahlreichen anderen Studien getestet worden; diese Studien sind nur zum Teil ausführlich publiziert worden. Sie lassen annehmen, dass 10 mg Ketorolac in der analgetischen Wirksamkeit z.B. 650 mg Acetylsalicylsäure, 500 mg Paracetamol (Panadol® u.a.) oder 400 mg Ibuprofen (Brufen® u.a.) entsprechen.
In einer kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit chronischen Schmerzen -- z.B. infolge Arthrosen -- erwies sich Ketorolac (bis 4mal täglich 10 mg) als besser wirksam als Acetylsalicylsäure (bis 4mal täglich 650 mg). Dennoch beendeten in beiden Gruppen weniger als die Hälfte der Behandelten die 52-Wochen-Studie, teils wegen Nebenwirkungen, teils wegen ungenügender schmerzlindernder Wirkung.(7)

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern stehen gastro-intestinale Nebenwirkungen im Vordergrund. Bauchschmerzen, Brechreiz und Dyspepsie werden bei mehr als 3% der Behandelten beobachtet. Peptische Ulzera, gastro-intestinale Blutungen oder Perforationen sind möglich, jedoch selten. Ebenfalls selten, aber gefährlich ist auch eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion, die besonders bei Personen mit vorbestehender Nierenkrankheit vorkommen kann. Verhältnismässig häufig wird sodann über Benommenheit, Kopfschmerzen und Ödeme geklagt. Nach einer intramuskulären Injektion berichten etwa 2% über lokale Schmerzen. Bei kurzdauernder parenteraler Verabreichung weist Ketorolac kaum mehr unerwünschte Wirkungen als Opioide auf. Postoperativ hat es im Vergleich mit Opioiden den Vorteil, keine dämpfende Wirkung auf Atmung, Kreislauf und Zentralnervensystem auszuüben. Interessanterweise wurde allerdings in einzelnen Studien unter Ketorolac mehr Somnolenz beobachtet als unter Opioiden.(8) Ob Ketorolac mehr oder weniger Nebenwirkungen als z.B. Diclofenac (Voltaren ® u.a.) oder Ibuprofen aufweist, ist nicht genau untersucht. Interaktionen: Bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Salizylatdosen ist vermehrt ungebundenes Ketorolac im Plasma vorhanden und entsprechende Vorsicht geboten. Obwohl bisher nicht beobachtet, sind auch Interaktionen mit Antikoagulantien, Lithium und Methotrexat denkbar.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Ketorolac (Tora-dol®) wird in der Schweiz im Juni 1992 verfügbar und ist noch nicht kassenzulässig. Das Medikament wird als Tabletten zu 10 mg und als Ampullen zu 30 mg angeboten. Die Herstellerfirma empfiehlt Einzeldosen von 10 mg (oral) oder 30 mg (i.m.) und maximale Tagesdosen von 40 mg (oral) und 120 mg (i.m.). Da Ketorolac oral und intramuskulär etwa gleich gut verfügbar ist und gleiche Dosen in mehreren Studien auch gleiche Wirkungen gezeigt haben, ist der grosse Unterschied zwischen den für die orale bzw. parenterale Verabreichung empfohlenen Dosen unerklärlich. Bei längerer Anwendung ist mit vermehrten Nebenwirkungen der hohen Dosen zu rechnen; das Medikament soll deshalb nicht länger als fünf Tage injiziert werden. In der Schweizer Produkteinformation fehlt ein klarer Hinweis darauf, dass Ketorolac intramuskulär injiziert werden soll. Schwangerschaft und Stillzeit gelten als relative Kontraindikationen; bei Kindern ist Ketorolac noch nicht geprüft worden.
Eine Ampulle mit 30 mg Ketorolac soll Fr. 4.50 kosten (zum Vergleich: Ampullen mit 75 mg Diclofenac sind schon zu Fr. 2.75 erhältlich). Auch die orale Form ist relativ teuer: je nach Packungsgrösse kostet eine Tablette zwischen Fr. 1.05 und 1.20. Paracetamol-Tabletten (500 mg) sind für weniger als 20 Rappen und Ibuprofen (400 mg) für rund 50 Rappen erhältlich.

Literatur

1. 1) Rooks WH II et al. Drugs Exp Clin Res 1985; 11: 479-92
2. 2) Mroszczak EJ et al. Pharmacotherapy 1990: 10: 33S-9S
3. 3) Yee JP et al. Pharmacotherapy 1986; 6: 253-61
4. 4) Brown CR et al. Pharmacotherapy 1990; 10: 45S-50S
5. 5) Peirce RJ et al. Pharmacotherapy 1990; 10: 111S-115S
6. 6) Kägi P. Curr Ther Res 1989; 45: 1049-59
7. 7) Rubin P et al. Pharmacotherapy 1990; 10: 106S-110S
8. 8) Buckley MMT, Brogden RN. Drugs 1990; 39: 86-109

Standpunkte und Meinungen

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