Drei neue ACE-Hemmer: Cilazapril, Perindopril, Quinapril

Synopsis

Cilazapril (Inhibace®), Perindopril (Coversum®) und Quinapril (Accupro®), drei weitere ACE-Hemmer, werden zur Behandlung der arteriellen Hypertonie empfohlen. Für Perindopril wird auch die Herzinsuffizienz als Indikation genannt.

Chemie/Pharmakologie

Die Wirkungen der ACE-Hemmer kommen, wie der Name sagt, durch eine kompetitive Bindung an das «Angiotensin Converting Enzyme» (ACE) zustande. Während sich Captopril (Lopirin®, Tensobon®) mittels einer Thiol- Gruppe an das ACE bindet, erfolgt diese Bindung bei Enalapril (Reniten®) und Lisinopril (Prinil®, Zestril®) über eine Carboxyl-Gruppe. Die drei neuen ACE-Hemmer sind ebenfalls carboxylhaltig und damit frei von einer Thiolgruppe. Sie sind -- wie Enalapril -- Vorstufen («Prodrugs ») der wirksamen Substanz, zu der sie nach ihrer Resorption umgewandelt werden. Der aktive Metabolit der drei neuen Medikamente ist jeweils eine zweiprotonige Säure (Cilazapril-, Perindopril- oder Quinaprilsäure). Die Wirkungen aller bisher erhältlichen ACE-Hemmer sind grundsätzlich identisch. In adäquater Dosierung hemmen sie die Aktivität des Plasma-ACE praktisch vollständig. Infolge dieser Hemmung wird vermindert Angiotensin II gebildet. Das ACE ist auch am Stoffwechsel anderer Peptide (beispielsweise von Bradykinin) beteiligt. Ob dies für die Wirkungen der ACE-Hemmer von Bedeutung ist, kann noch nicht gesagt werden.
Die Hersteller der ACE-Hemmer weisen teilweise auf eine besonders ausgeprägte Wirkung ihres Präparates auf gewebegebundenes ACE in bestimmten Organen (z.B. im Herzen oder in der Niere) hin. Ob diese in Tierexperimenten gezeigten Unterschiede für die Anwendung beim Menschen tatsächlich von Bedeutung sind, lässt sich zurzeit nicht zuverlässig abschätzen.
Die ACE-Hemmer erweitern arterielle und venöse Gefässe, beeinflussen die Herzfrequenz jedoch kaum. Sie senken den systemischen Widerstand und den Blutdruck. Beim Vorliegen einer Herzinsuffizienz verbessert die Verminderung von Vor- und Nachlast die kardiale Auswurfleistung und führt zur Abnahme des Drucks in den Vorhöfen.(1)
In der Niere kommt es zu einer Erhöhung des renalen Plasmaflusses bei unveränderter glomerulärer Filtrationsrate. ACE-Hemmer können möglicherweise die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie verzögern.(2) In Tierversuchen konnte auch eine Erhöhung des zerebralen und des koronaren Blutflusses durch ACE-Hemmer demonstriert werden.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Verhalten der drei neuen ACEHemmer entspricht prinzipiell demjenigen von Enalapril. Sie werden meistens rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Hydrolyse zum aktiven Metaboliten erfolgt hauptsächlich in der Leber. 30 bis 60% einer Dosis werden schliesslich in Form des aktiven Metaboliten systemisch verfügbar. Bei Cilazapril und Quinapril ist der Einfluss von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme auf diesen Anteil gering; bei Perindopril wird er dadurch um etwa ein Drittel verringert.
Die Kinetik der ACE-Hemmer wird durch die Bindung dieser Substanzen am ACE bzw. durch die Dissoziation vom ACE geprägt. In den ersten Stunden nach der Einnahme wird «überschüssiges» Medikament, welches nicht an das ACE gebunden ist, rasch ausgeschieden. Wie Enalapril bleiben aber auch die drei neuen ACE-Hemmer lange am ACE gebunden; 24 Stunden nach der Einnahme einer üblichen Dosis von Cilazapril, Perindopril oder Quinapril ist die Aktivität des Plasma-ACE noch zu rund 70% gehemmt. (3,4) Infolge der langsamen Dissoziation bleiben die ACE-Hemmer (sogar nach einer Einzeldosis) noch während Tagen in niedrigen Plasmakonzentrationen nachweisbar; die terminale Halbwertszeit beträgt daher mindestens 30 bis 40 Stunden.

Tatsächlich nimmt jedoch die klinische Wirkung der ACE-Hemmer bereits viel früher ab. Unter Berücksichtigung experimenteller und klinischer Daten kann angenommen werden, dass die klinisch relevante Halbwertszeit der drei neuen ACE-Hemmer immerhin so lange ist, dass sie einmal täglich (oder -- im Fall von Quinapril -- eventuell zweimal täglich) verabreicht werden können. In den Angaben der Hersteller finden sich für die drei ähnlich langwirksamen Medikamente weit divergierende Angaben zu der sogenannten effektiven Halbwertszeit. Dieser Wert, der offensichtlich nicht einheitlich definiert wird, soll Hinweise auf ein mögliches Akkumulationsrisiko geben.

Wie Enalapril werden auch die drei neuen ACE-Hemmer überwiegend renal eliminiert. Bei normaler Nierenfunktion führen übliche Dosen dieser Substanzen höchstens zu einer geringen, klinisch bedeutungslosen Akkumulation. Bei Personen mit Niereninsuffizienz muss dagegen die Erhaltungsdosis der Nierenfunktion angepasst werden. Auch bei älteren Menschen wurde für alle drei Medikamente eine Tendenz zu erhöhten Plasmaspiegeln festgestellt. (1)
Die Cilazaprilsäure wird praktisch vollständig unverändert ausgeschieden; von Perindopril und Quinapril konnten neben dem aktiven Metaboliten noch weitere, inaktive Metaboliten identifiziert werden.(4,5)

In Tabelle 1 finden sich einige wichtige kinetische Daten der carboxylhaltigen ACE-Hemmer zusammengestellt.

Wichtige pharmakokinetische Daten der carboxylhaltigen ACE-Hemmer

Wichtige pharmakokinetische Daten der carboxylhaltigen ACE-Hemmer

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Klinische Studien

Die drei neuen ACE-Hemmer sind alle in Doppelblindstudien bei Patienten mit Hypertonie geprüft worden. Zum Teil ist auch schon eine Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz dokumentiert. Fast alle bisher vorliegenden Publikationen sind in Sonderheften, die von den jeweiligen Herstellern finanziert wurden, erschienen.

Cilazapril

Im Vergleich mit Placebo konnte eine signifikante Blutdruckwirkung einer Cilazapril-Tagesdosis von 2,5 mg nachgewiesen werden. Gemäss einer Übersicht, die summarisch über drei Dosisfindungsstudien berichtet, ergab sich dagegen mit höheren Dosen (5 oder 10 mg/Tag) keine signifikante Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung. Wie mit anderen ACE-Hemmern liess sich etwa bei der Hälfte der aktiv Behandelten der diastolische Blutdruck unter 90 mm Hg oder wenigstens um 10 mm Hg senken.(6)

Bei 169 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde Cilazapril (initial 2,5 mg/Tag) doppelblind mit Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrex®; initial 25 mg/Tag) verglichen. Nach vier Wochen wurde bei ungenügender Wirkung die Dosis verdoppelt. Nach weiteren vier Wochen fanden sich vergleichbare Blutdruckwerte in beiden Gruppen. In beiden Gruppen waren je etwa 60% der Personen erfolgreich behandelt; dieses Resultat konnte in der Cilazapril- Gruppe in 80% mit der niedrigeren Dosis erreicht werden. Relativiert wird das Ergebnis insofern, als die Blutdruckmessungen offenbar nicht in einem eindeutigen zeitlichen Verhältnis zu der Medikamenteneinnahme standen.(7)

Gemäss der bereits erwähnten Übersicht ist Cilazapril schon mehr als 4500 Patienten verabreicht worden. Das Medikament ist noch mit mehreren anderen Antihypertensiva verglichen worden. Die Resultate liegen nur in summarischer Form vor, es sollen aber zwischen Cilazapril und Captopril (zweimal täglich), Enalapril oder den Betablockern Propranolol (z.B. Inderal®) und Atenolol (z.B. Tenormin®) keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit gefunden worden sein.(6)
Eine offene Langzeitstudie bei 24 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie dokumentiert die anhaltende Wirksamkeit von Cilazapril als Monotherapeutikum oder in Kombination mit einem Diuretikum über einen Zeitraum von einem Jahr.(8)
Die hämodynamischen Auswirkungen von Cilazapril wurden in einer placebokontrollierten Studie bei 21 Personen mit Herzinsuffizienz untersucht. Als Wirkung einer einmaligen Verabreichung trat eine Steigerung der kardialen Auswurfleistung auf. Nach einer dreimonatigen Verabreichung von täglich 2,5 oder 5 mg Cilazapril konnte zudem eine Verbesserung der peripheren Durchblutung an den unteren Extremitäten aufgezeigt werden.(9)

Perindopril

Im Vergleich mit Placebo hat sich Perindopril in einer Dosis von mindestens 4 mg/Tag als signifikant blutdrucksenkend erwiesen.(10)
Perindopril ist auch in drei multizentrischen Doppelblindstudien mit anderen Antihypertensiva verglichen worden. Jede dieser Studien umfasste rund 160 Personen mit diastolischen Blutdruckwerten zwischen 95 und 125 mm Hg. Perindopril (4 mg täglich) wurde mit Captopril (25 mg zweimal täglich), Atenolol (50 mg täglich) und einem diuretischen Kombinationspräparat (Hydrochlorothiazid 50 mg + Amilorid 5 mg; z.B. Moduretic®) verglichen; alle Dosen konnten bei ungenügender Wirkung nach vier Wochen verdoppelt werden. Nach zwei Monaten Monotherapie fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Antihypertensiva: der diastolische Blutdruck wurde durchschnittlich etwa um 15 mm Hg gesenkt und jeweils 50 bis 70% der Behandelten erreichten Werte unter 90 mm Hg. Die Mehrzahl der Therapieerfolge mit Perindopril wurden unter 4 mg täglich erreicht. Im dritten Behandlungsmonat wurde bei ungenügendem Therapieerfolg ein zweites Antihypertensivum zugegeben. Dabei ergab sich eine leichte Überlegenheit der Kombination «Perindopril + Diuretikum» gegenüber den Kombinationen von Captopril oder Atenolol mit einem Diuretikum. Angaben zum Zeitpunkt der Blutdruckmessungen fehlen.(11)
Die Wirksamkeit von Perindopril bei Herzinsuffizienz wurde ebenfalls in einer Doppelblindstudie geprüft: 103 Patienten, die bereits Digitalis und Diuretika erhielten, wurden zusätzlich während drei Monaten mit Perindopril (2 bis 4 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Unter Perindopril ergab sich eine signifikante Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und eine Abnahme der Herzgrösse.(12)

Quinapril

Die antihypertensive Wirksamkeit von ein- oder zweimaliger täglicher Quinapril-Gabe (zuerst 20, dann 40, schliesslich 80 mg/Tag) wurde doppelblind gegen Placebo geprüft. Bereits die Dosis von 20 mg/Tag zeitigte eine gegenüber der Placebowirkung signifikante Blutdrucksenkung. Mit der zweimaligen täglichen Verabreichung ergab sich gegenüber der einmaligen täglichen Gabe nur eine bescheidene (nicht-signifikante) Steigerung des blutdrucksenkenden Effektes. Der Blutdruck wurde jeweils am Morgen, 24 bzw. 12 Stunden nach der letzten Dosis gemessen.(13)
Bei 258 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde Quinapril in einer Doppelblindstudie, die 28 Wochen dauerte, mit Enalapril verglichen. Die Patienten erhielten täglich einmal 10 mg Quinapril oder Enalapril; bei ungenügender Wirkung konnte die Dosis auf 20, dann auf 40 mg/Tag gesteigert worden oder schliesslich noch mit einem Diuretikum ergänzt werden. Eine Dosissteigerung und eine Diuretikazugabe waren bei signifikant mehr Patienten der Quinapril-Gruppe notwendig. Gesamthaft ergaben die beiden ACE-Hemmer jedoch eine ungefähr gleichwertige Senkung der morgendlichen Blutdruckwerte. (14) Dass Quinapril ähnlich gute blutdrucksenkende Eigenschaften wie andere ACE-Hemmer hat, ist noch in mehreren anderen Doppelblindvergleichen mit Captopril oder Enalapril gezeigt worden.(15,16) Nur in einer kleinen, einfachblinden Studie war Quinapril (einmal täglich 20 bis 40 mg) der Vergleichssubstanz Lisinopril (einmal täglich 10 bis 20 mg) deutlich unterlegen. Bei der ambulanten Blutdruckmessung während 24 Stunden liess sich nach 12 Stunden keine signifikante Wirkung von Quinapril mehr nachweisen.(17)
Bei 225 Personen mit Herzinsuffizienz vermochte Quinapril (5, 10 oder 20 mg zweimal täglich) die körperliche Belastbarkeit gegenüber Placebo signifikant zu verlängern. Diese Wirksamkeit blieb (in einer offenen Fortsetzung der Studie) während eines Jahres erhalten; meistens genügte dabei die tägliche Gabe von zweimal 5 mg.(18)

Unerwünschte Wirkungen

Cilazapril, Perindopril und Quinapril verursachen ungefährdie gleichen unerwünschten Wirkungen wie Enalapril.(6,19,20) Von besonderer Bedeutung sind die folgendenProbleme: Eine symptomatische Hypotonie, deren Auftretendurch einen vorbestehenden Volumenmangel begünstigtwird und besonders nach der ersten Dosis beobachtetwerden kann. Eine akute Verschlechterung der Nierenfunktiontritt vor allem bei Personen mit Nierenarterienstenoseauf und ist meistens reversibel. Bei einigen Patienten könnenunter ACE-Hemmern auch langfristig die Kreatininund/oder Kaliumwerte im Plasma ansteigen. Es ist umstritten,wie häufig ACE-Hemmer Husten verursachen; dieInzidenz scheint zwischen 0,5% und mehr als 10% zuliegen. Ein hartnäckiger, trockener Husten kann zum Therapieabbruchführen. Das Risiko für das Auftreten einesangioneurotischen Ödemes ist dagegen sehr klein, mussaber wegen des möglicherweise lebensgefährlichen Verlaufes(Kehlkopfödem) beachtet werden. Unter ACEHemmernklagen die Patienten manchmal über Schwindeloder Kopfschmerzen; ausserdem werden gelegentlichBrechreiz oder Bauchbeschwerden sowie Hautausschlägebeobachtet.
Die drei neuen ACE-Hemmer scheinen nicht häufiger unerwünschte Wirkungen als die bisher bekannten Vertreter dieser Klasse zu verursachen. Unter Quinapril sollen sogar seltener Probleme auftreten als unter Captopril und Enalapril. Theoretisch lässt sich diese Beobachtung einerseits durch das Fehlen einer Thiolgruppe, anderseits durch die relativ kurze Wirkungsdauer von Quinapril erklären. Einzelne Autoren nehmen nämlich an, die unerwünschten Wirkungen der ACE-Hemmer seien umso häufiger und schwerer, je länger die Wirkungsdauer der Substanz.(21) Ob sich damit für Quinapril ein echter Vorteil in der klinischen Praxis ergibt, kann noch nicht sicher festgestellt werden.

Unter den Interaktionen mit anderen Medikamenten ist vor allem das erhöhte Hyperkaliämie-Risiko zu beachten, das bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaliumsalzen oder kaliumsparenden Diuretika vorhanden ist.
Quinapril-Tabletten (Accupro®) enthalten Magnesiumcarbonat und können deshalb die Resorption von Tetrazyklinen beeinträchtigen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Cilazapril (Inhibace®) ist als Tabletten zu 1 mg (submite), zu 2,5 mg (mite) und zu 5 mg erhältlich; die beiden letzteren Formen sind kassenzulässig. In den ersten Behandlungstagen soll nur eine halbe Mite-Tablette täglich verabreicht werden. Übliche antihypertensive Dosen liegen zwischen 2,5 und 5 mg einmal täglich.

Perindopril (Coversum®) ist als Tabletten zu 4 mg erhältlich. Die Behandlung wird am besten mit einer halben Tablette täglich begonnen; bei Herzinsuffizienz kann die Dosis auf 4 mg/Tag, bei Hypertonie eventuell bis auf 8 mg/Tag (in einer Dosis verabreicht) gesteigert werden.

Quinapril (Accupro®) ist als Tabletten zu 5, 10 und 20 mg erhältlich; die beiden höheren Dosierungen sind kassenzulässig. Die Behandlung wird mit einer Dosis von 10 mg/Tag begonnen; zur Blutdruckbehandlung sind meistens 20 bis 40 mg/Tag notwendig; die Herstellerfirma empfiehlt, eine oder zwei tägliche Dosen zu verabreichen.

Für alle drei neuen Medikamente gelten die folgenden Vorsichtsmassnahmen: Bei diuretisch vorbehandelten Personen wird das Diuretikum am besten einige Tage vor Beginn der Behandlung mit dem ACE-Hemmer ausgesetzt und erst später wieder hinzugefügt. Bei älteren Menschen und bei eingeschränkter Nierenfunktion ist initial eine besonders zurückhaltende Dosierung -- eventuell eine nochmalige Halbierung der Dosis -- notwendig. Noch niedriger muss die Dosis beim Vorliegen einer Nierenarterienstenose gewählt werden. ACE-Hemmer sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Eine niedrig dosierte Cilazapril-Behandlung (2,5 mg/Tag) kostet Fr. 34.50 pro Monat; Quinapril verursacht in der Dosis von 20 mg/Tag monatliche Kosten von Fr. 52.60. Enalapril (10 mg/Tag) kostet dagegen nur Fr. 32.10. Der Preis von Perindopril ist zur Zeit offenbar nicht definitive festgelegt; das Medikament ist nur als Muster von der Herstellerfirma erhältlich.

Literatur

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