Therapie der Rosazea

Übersicht

Die Rosazea, früher wegen der vermeintlichen Verwandtschaft mit der Acne vulgaris auch Acne rosacea genannt, ist eine chronisch-entzündliche, zu Rezidiven neigende Hauterkrankungdes Gesichtes. Zu Beginn treten flüchtige Hautrötungen mit Hitzegefühl (Flushs) auf, die häufig durch Emotionen, heisse Getränke oder Alkohol hervorgerufen werden. Später entwickeln sich persistierende Ödeme, Telangiektasien und schubweise ausbrechende Papeln und Papulopusteln. In schwersten Fällen entstehen granulomartige Gewebshyperplasien, Pusteln mit Hyperkeratose oder abszessartige, hämorrhagische Knoten (Rosacea conglobata).

Durch Wucherung des Bindegewebes und Hyperplasien der Talgdrüsenfollikel im Bereich der Nase kann ein Rhinophym enststehen. Einige Patienten haben eine Seborrhoe, einige weisen eine trockene Schuppung der Haut auf. (Die Seborrhoe spielt keine Rolle in der Pathogenese der Rosazea.) An den Augen können die Follikel der Zilien mitbetroffen sein, was zu Konjunktivitis oder Blepharitis führt; Keratitis und Iritis sind selten. Auch an der Bindehaut kann es zu Gefässerweiterungen kommen.

An Rosazea leiden am häufigsten Patienten zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, doch kann die Krankheit gelegentlich schon bei Jugendlichen und auch im hohen Alter auftreten. Das Rhinophym wird fast ausschliesslich bei Männern beobachtet. Insgesamt erkranken jedoch Frauen häufiger als Männer an Rosazea. Die periorale Dermatitis, auch periorale Rosazea oder rosazeiforme Dermatitis genannt, wird wegen des ähnlichen histologischen Bildes und des häufigen Übergangs in eine Rosazea zum Symptomenkomplex der Rosazea gerechnet.

Über die Ätiologie und Pathogenese der Rosazea gibt es sehr viele, oft nur auf Einzelbeobachtungen beruhende Hypothesen. Nach den heutigen Kenntnissen scheint es, dass die Rosazea als bestimmtes Reaktionsmuster bei entsprechend disponierten Individuen auf eine Anzahl verschiedener Faktoren auftreten kann. Eine anlagebedingte abnorme Gefässreagibilität scheint zu Hyperämien, Ödemen, Bindegewebshypertophien und Telangiektasien zu führen. Papeln, Pusteln und zum Teil auch granulomatöse Läsionen könnten durch ein infektiöses Agens, z. B. Milben (Demodex folliculorum) und/oder eine immunologische Reaktion bedingt sein. Diskutiert werden auch Beziehungen zu Magen-Darm-Störungen, chronischen Cholezystopathien und zur Hypertonie.

Therapeutische Möglichkeiten

Die wichtigsten Möglichkeiten der Rosazeatherapie sind:
1. Das Vermeiden auslösender Faktoren (z.B. heisse Getränke, Alkohol, Vasodilatatoren).
2. Chirurgische Behandlung: Elektro- oder Laserkoagulation der Gefässveränderungen; Abtragen hypertophischer Hautschichten beim Rhinophym.
3. Medikamentöse Therapie.

Alle in der Therapie der Rosazea verwendeten Medikamente wurden aufgrund empirischer Erfahrung eingeführt; so verwendet man z.B. die Tetrazykline wegen der Ähnlichkeit der Rosazea mit Akne, Metronidazol wegen der zufälligerweise beobachteten Verbesserung von Rosazea bei einer wegen Vaginalinfektion behandelten Patientin. Keines der Medikamente wirkt auf das ganze Spektrum von Symptomen. Für Telangiektasien und Flush gibt es noch keine bewährte medikamentöse Therapie. Am besten untersucht sind Stoffe, die auf die papulopustulösen Formen und auf okuläre Läsionen wirken.

Wegen seines vermeintlichen antiseborrhoischen Effektes wurde früher oft Schwefel in Konzentrationen von 2 bis 10% empfohlen. Vereinzelt werden Schwefelpräparate werden auch heute noch verwendet. Die meisten Berichte über die Wirksamkeit von Schwefel halten aber den heutigen Bewertungskriterien nicht stand.

Antibiotika

Verschiedene antimikrobiell wirksame Medikamente -- Erythromycin, Clindamycin, Ampicillin, Tetrazykline und Metronidazol -- haben bei papulopustulöser Rosazea eine Wirkung gezeigt. Diese Arzneimittel sind sowohl systemisch (oral) wie auch lokal angewendet worden. Nur die Tetrazykline und Metronidazol werden in grösserem Umfang verwendet und sind in verschiedenen kontrollierten Studien untersucht worden.

Tetrazykline

Der Grund für die Wirksamkeit der Tetrazykline ist nicht bekannt. Man nimmt an, der antibakterielle Effekt sei nicht von entscheidender Bedeutung. Diskutiert wird der Einfluss der bekannten entzündungshemmenden Wirkung, die auf der Hemmung der Aktivität neutrophiler Granulozyten und zellvermittelter Immunreaktionen oder der Unterdrückung von mikrobiellen Entzündungsfaktoren beruhen soll.

Verschiedene Studien dokumentieren die Wirkung von Tetracyclin (Achromycin®) und Oxytetracyclin (Terramycin ®) bei der papulopustulösen Form der Rosazea und bei Augenentzündungen. In einer Doppelblindstudie erhielten 20 Patienten mit papulopustulöser Rosazea eine Woche lang täglich 750 mg, anschliessend während fünf Wochen täglich 500 mg Tetracyclin. 19 Patienten erhielten dagegen nur ein Placebo. Nach sechswöchiger Behandlung zeigte sich, dass sich bei der aktiv behandelten Gruppe die Anzahl der Papeln und Pusteln um 81%, bei der Placebogruppe nur um 12% reduziert hatte. Bei 17 von 20 mit Tetracyclin behandelten Patienten hatten die Läsionen um über die Hälfte abgenommen, während dies bei der Placebogruppe nur für 4 von 19 zutraf. Das Erythem besserte sich nicht.(1) In anderen Studien(2,3) fand man nach einer zweimonatigen Behandlung mit Tetracyclin bzw. Oxytetracyclin in einer Dosis von 500 mg/Tag, dass auch die Intensität des Erythems abgenommen hatte. .

Die Rückfallquote ist relativ hoch. Von 68 Patienten, die während 6 Monaten erfolgreich mit Tetracyclin behandelt worden waren, erlitten 25% innerhalb eines Monats nach Therapieende einen Rückfall; vier Jahre später waren 69% erneut behandlungsbedürftig.(4)Auch nach einer zweimonatigen Behandlung mit Oxytetracyclin flammten die Läsionen bei 87% der Patienten innerhalb von 6 Monaten wieder auf.(5)

Aufgrund der Behandlungserfolge bei Rosazeaerkrankungen der Haut versuchte man auch die Augenaffektionen mit Tetrazyklinen zu behandeln. In einer Doppelblindstudie erhielten insgesamt 35 Patienten während sechs Wochen Oxytetracyclin (500 mg/Tag) oder Placebo. Bei 11 von 17 aktiv behandelten Patienten, jedoch nur bei 5 von 18 Patienten der Placebogruppe hatten sich nach dieser Zeit die Symptome der Konjunktivitis, Blepharitis und Keratitis wesentlich gebessert. Hingegen sprachen die Gefässneubildungen der Bindehaut und verheilte Narben nicht an. Rückfälle waren häufig, zum Teil schon unmittelbar nach Therapieende.(6)

Von anderen Tetrazyklinen wie Minocyclin (Minocin®) oder Doxycyclin (Vibramycin® u.a.) kann aufgrund einiger Berichte auch eine Wirkung erwartet werden. Es fehlen dazu jedoch kontrollierte Studien.

Als Lokaltherapeutika sind Tetrazykline bei Rosazea nicht dokumentiert.

Unerwünschte Wirkungen der Tetrazykline betreffen vor allem den Gastrointestinaltrakt mit Beschwerden wie Brechreiz, Erbrechen, leichter Diarrhoe. Phototoxische Haut- und Nagelreaktionen sind möglich, allergische Reaktionen sehr selten. Superinfektionen mit tetrazyklinresistenten Mikroorganismen können manchmal zu einer Vaginitis führen. Andere Komplikationen, z.B. eine pseudomembranöse Kolitis, sind bei gesunden Personen sehr selten. Tetrazykline sind kontraindiziert bei Niereninsuffizienz, bei Kindern unter acht Jahren und bei Schwangeren und Stillenden. Im allgemeinen wird jedoch eine Therapie mit Tetracyclin in niedriger Dosierung (500 mg/Tag) als gut verträglich angesehen. In einer retrospektiven Studie bei 325 Aknepatienten, die während mindestens drei Jahren Tetrazykline eingenommen hatten, fand man als einzig gesicherten Laborbefund erhöhte Bilirubin-Werte bei 2,5% der Patienten.(7)

Metronidazol

Der Wirkungsmechanismus von Metronidazol ist unbekannt. Ein entzündungshemmender Effekt lässt sich vermuten, da Metronidazol die gleichen entzündlichen und immunologischen Vorgänge wie die Tetrazykline hemmt. Eine antibakterielle Wirkung auf die Mikroflora der Haut von Rosazea-Patienten liess sich nicht nachweisen. Ob Metronidazol Demodex-Milben abtöten kann, ist noch nicht klar.

Die Wirksamkeit von oral verabreichtem Metronidazol (Flagyl®) auf Papeln, Pusteln und Erythem ist in mehreren offenen Studien untersucht worden. In einer Dosis von durchschnittlich 500 mg pro Tag waren nach ein bis zwei Monaten Papeln und Pusteln bei 75 bis 90% der Patienten wesentlich zurückgegangen; das Erythem verblasste, verschwand aber nicht ganz. In einem Doppelblindversuch erwies sich Metronidazol (400 mg/Tag) als gleich gut wirksam wie Oxytetracyclin (500 mg/Tag).(8)

Die in diesen Untersuchungen beobachteten unerwünschten Wirkungen bestanden in leichten gastrointestinalen Beschwerden wie Brechreiz und Erbrechen, Kopfschmerzen sowie Antabus-Reaktionen nach Alkoholgenuss. Die orale Metronidazoltherapie hat sich aber nicht durchgesetzt, da Hinweise auf schwerwiegendere Nebenwirkungen wie Leukopenien und periphere sensible Neuropathien bestehen. Zudem wird befürchtet, dass das Medikament mutagen, kanzerogen und teratogen sein könnte. Tierversuche zeigten bei Bakterien, Mäusen und Ratten eine mutagene und kanzerogene Wirkung. Beim Menschen konnte nach oraler oder vaginaler Anwendung von Metronidazol weder eine Häufung von Tumoren oder von fetalen Missbildungen gefunden, noch eine solche mit völliger Sicherheit ausgeschlossen werden.(9)

Statt Metronidazol ist auch schon Ornidazol (Tiberal®) oral eingesetzt worden; entsprechende Studien fehlen aber.

Als Alternative wird seit einigen Jahren Metronidazollokal angewendet. Das entsprechende Präparat heisst in der Schweiz Rosalox®. Verschiedene Doppelblindstudien belegen die Wirkung einer Lokaltherapie mit Metronidazol sowohl gegenüber Placebo als auch im Vergleich mit oral verabreichten Tetrazyklinen.

Während neun Wochen applizierten 47 Patienten mit mässiger bis schwerer Rosazea in einer Doppelblindstudie 2mal täglich 0,75% Metronidazol-Gel auf der einen Seite des Gesichtes, Placebo-Gel auf der andern Gesichtshälfte. Die Zahl der Papeln und Pusteln verringerte sich unter der Wirkung des Medikamentes nach drei Wochen um 36%, nach neun Wochen um 65%. Die Intensität des Erythems nahm beträchtlich ab, die Rötung verschwand aber nicht ganz. Auf der placebobehandelten Seite hatten dagegen die Läsionen nach drei Wochen um 6% zugenommen und fanden sich nach 9 Wochen um 15% reduziert.(10) Eine mit Metronidazolsalbe (1%) durchgeführte Doppelblindstudie bestätigt bei 81 Patienten die bessere Wirksamkeit von Metronidazol gegenüber dem Placebo.(11) In einer Vergleichsstudie mit 76 Patienten wirkte oral verabreichtes Tetracyclin (500 mg/Tag) etwas rascher als eine Metronidazolsalbe in 1%iger Konzentration. In beiden Gruppen hatte sich die Rosazea nach acht Wochen bezüglich Erythem, Papeln und Pusteln bei 90% der Patienten verbessert. (12) Die Remission nach Abschluss einer lokalen Metronidazolbehandlung hält etwa gleich lange an wie nach einer oralen Tetrazyklintherapie.(5)

Die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen, wie sie nach oraler Metronidazoltherapie auftreten, scheint bei der lokalen Anwendung geringer zu sein. In Resorptionsstudien fand man nach lokaler Anwendung im Plasma höchstens Spuren von Metronidazol oder einzelner seiner Metaboliten; die höchsten Konzentrationen waren 100mal kleiner als nach oraler Metronidazoltherapie. (10) Möglicherweise wirken nur bestimmte Metronidazol- Metaboliten, die im Körper in Gegenwart von anaeroben Mikroorganismen entstehen, kanzerogen. Eine Untersuchung zeigte, dass solche Bakterien auch bei Rosazeapatienten wohl den Darm, nicht aber die Haut besiedeln.(13) Die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen bestanden in leichten Hautirritationen und Austrocknung der Haut. Sie traten gleichermassen bei den Behandlungsgruppen und den Placebogruppen auf. Renale und hepatische Laborwerte blieben unverändert.

Andere Antibiotika

Obschon offenbar keine kontrollierten Studien vorliegen, gelten auch andere lokal applizierte Antibiotika (wie bei der Acne vulgaris) als wirksam. Viele Dermatologen setzen Erythromycin in Konzentrationen von 0,5 bis 2% bei leichten Formen der Rosazea als Externum ein. Erythromycin soll besser hautverträglich sein als Metronidazol.

Isotretinoin

Mit Isotretinoin (Roaccutan®), dem bei schwereren Formen der Acne vulgaris verwendeten Vitamin-A-Säure-Derivat, sind bei der therapieresistenten Rosacea papulopustulosa, Rosacea conglobata und beim Rhinophym Erfolge erzielt worden. Die Wirksamkeit von Isotretinoin beruht vermutlich neben anderen, unbekannten Mechanismen auf der Verkleinerung der Talgdrüsenazini sowie auf dem ausgeprägten entzündungshemmenden Effekt.

In verschiedenen kleineren unkontrollierten Studien fanden sich gute Resultate: So sprachen von 13 Patienten, die über 28 Wochen mit Isotretinoin in einer Dosis von 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag behandelt wurden, 12 gut auf die Therapie an. Nach zwei bis drei Behandlungswochen hatten sich die entzündlichen Effloreszenzen um 50%, nach 12 Wochen um 90% reduziert. Eine allfällige Seborrhoe verschwand während der Behandlung. Ödem und Erythem gingen langsam zurück. Bei den drei Patienten mit Rhinophym wurde durch Verkleinerung der Talgdrüsenfollikel und Verschwinden des Ödems eine Grössenabnahme erreicht; der bindegewebige Anteil des Rhinophyms wurde nicht beeinflusst.(14) Die ursprüngliche Nasenform kann jedoch, wie andere Untersuchungen bestätigen, nur durch eine Kombination mit chirurgischem Abtragen wiederhergestellt werden.(15) Der Effekt von Isotretinoin hält längere Zeit nach Behandlungsende an. In einer im Anschluss an eine deutsche multizentrischen Studie durchgeführten Nachkontrolle hatten nach einem Jahr von 47 Patienten nur vier einen behandlungsbedürftigen Rückfall erlitten.(16) Wie Isotretinoin auf die Augenentzündungen wirkt, ist nicht bekannt. Man weiss jedoch, dass Isotretinoin selbst eine Blepharokonjunktivitis hervorrufen kann.

Von den unerwünschten Wirkungen sind die teratogene Wirkung und die Austrocknung von Haut und Schleimhäuten (mit Cheilitis, Rhagaden und Konjunktivitis) am wichtigsten. Weitere bekannte Retinoideffekte sind die Verletzlichkeit der Haut nach längerer Therapiedauer, Muskelund Gelenkschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Blutbildveränderungen und ein Anstieg der Blutlipidwerte. Vorsicht ist geboten bei gestörter Leberfunktion. Obwohl Isotretinoin eine nachhaltige Besserung von schweren Rosazeaformen bewirkt, ist seine Anwendung also mit verschiedenen Problemen verbunden. Eine Isotretinoin- Behandlung erfolgt deshalb mit Vorteil in Zusammenarbeit mit einem Dermatologen, welcher über Erfahrungen mit diesem Medikament verfügt.

Steroide

Lokal applizierte Steroide sind bei Rosazea grundsätzlich nicht indiziert. Nach kurzfristiger Anwendung sind zwar eine Abnahme der Entzündung und eine damit verbundene klinische Besserung zu erwarten. Im Gesicht führt jedoch eine langdauernde Lokalbehandlung mit Kortikoiden neben der bekannten Steroidatrophie der Haut zu ausgeprägten Telangiektasien und papulopustulösen Ausbrüchen (Steroidrosazea), vor allem nach Absetzen des Steroids. Auch bei einer Rosazea kommt es nach Absetzen eines lokal applizierten Steroids immer zu schlagartiger Verschlechterung des Krankheitsbildes. Deshalb wurde Kortikoidentzug unter gleichzeitiger Tetrazyklingabe empfohlen.(17) Steroide sollten höchstens kurzfristig verwendet werden, um lästige Symptome an der Haut oder an den Augen zu lindern, bis die Wirkung einer anderen Medikation einsetzt.(18)

Medikamente im Versuchsstadium

Endorphine scheinen die körpereigenen Mediatoren bei der Auslösung des Flushs zu sein. Mit Opiatantagonisten sollte infolgedessen eine Möglichkeit bestehen, den Flush zu unterdrücken. Tatsächlich fand man, dass Naloxon (Narcan®) den alkoholinduzierten Flush bei Rosazeapatienten hemmen kann.(18) Clonidin (Catapresan®) in der niedrigen Dosierung von 25 bis 75 mg/Tag verhinderte die Frequenz und Intensität des Gesichtsflushs.(18) Die Wirksamkeit gegen Flush ist aber noch zu spärlich dokumentiert, als dass diese Medikamente in der Praxis verwendet werden könnten.

Weil die entzündlichen Läsionen der Rosazea häufig von Milben (Demodex folliculorum) besiedelt werden, versuchte man die Lokalbehandlung mit dem (gegen verschiedene Hautparasiten wirksamen) Hexachlorcyclohexan (Jacutin®) in einer Konzentration von 0,25%. Ein anfänglich starkes Aufflammen der Läsionen und heftiges Brennen klangen in der zweiten Therapiewoche ab. Nach 4 bis 6 Wochen waren Papeln und Pusteln abgeheilt und das Erythem hatte sich abgeschwächt. Parallel dazu verschwanden die Milben aus den Follikeln.(19) Auch Crotamiton (Eurax®) ist verwendet worden und soll eine geringere entzündliche Reaktion verursachen. Die Wirkung dieser beiden Medikamente ist aber bisher nicht in kontrollierten Studien bestätigt worden.

Literatur

1. 1) Marks R, Ellis J. Lancet 1971; 2: 1049-52
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5. 5) Gamborg Nielsen P. Br J Dermatol 1983; 109: 122
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