Nebenwirkungen aktuell

FARBSTOFFE IN MEDIKAMENTEN

Synthetische Farbstoffe sind in vielen Lebensmitteln wie auch in vielen pharmazeutischen Produkten enthalten. Am weitesten verbreitet sind Azo- Farbstoffe, doch werden auch andere Verbindungen zum Färben von Medikamenten verwendet. Die Färbung soll die Unterscheidung von verschiedenen oder unterschiedlich dosierten Präparaten erleichtern. Wiederholt wurden aber unerwünschte Wirkungen beobachtet, die vermutlich durch Farbstoffe in Medikamenten verursacht wurden. Farbstoffe, die mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang gebracht worden sind (in der Schweiz deklarationspflichtig): E 102 = Tartrazin (siehe Kommentar!)
E 104 = Chinolingelb
E 110 = Gelborange S
E 123 = Amaranth
E 124 = Ponceau 4R
E 127 = Erythrosin
E 132 = Indigotin

Reaktionen auf gefärbte Medikamente: zwei Beispiele
Wegen einer Hypothyreose musste eine 44jährige Frau ein französisches Levothyroxin-Präparat (Levothyrox® 50) einnehmen. Nach zwei Wochen Behandlung trat ein Angioödem auf. Nach fünfmaliger Wiederholung schliesslich stellte sich heraus, dass eine Reaktion auf den Farbstoff Gelborange S (E 110) die Ursache war. Durch einen Wechsel auf ein anders gefärbtes Levothyroxin-Präparat der gleichen Herstellerfirma liess sich das Problem beheben.
Lévesque H et al. Lancet 1991; 338: 393

Ein Präparat, das mit einem anderen Farbstoff (Chinolingelb = E 104) gefärbt war, verursachte bei einem 56jährigen Mann in England eine schwere Allgemeinreaktion. Wegen wiederholten Beschwerden einer Plantarfasziitis hatte ihm sein Arzt ein Naproxen-Präparat verschrieben. Nach der Einnahme traten Urtikaria und Schmerzen am ganzen Körper, Schleimhautläsionen in der Mundhöhle und Lidödeme auf. Nachforschungen ergaben, dass die eingenommenen Tabletten, anders als ein zuvor vom Patienten gut toleriertes Naproxen-Präparat, mit Chinolingelb gefärbt waren.
Bell T. Lancet 1991; 338: 55-6

Unerwünschte Wirkungen: eine Übersicht
Eine Umfrage unter den Anbietern von pharmazeutischen Produkten in Grossbritannien aus dem Jahre 1988 illustriert, wie verbreitet die Anwendung von Farbstoffen in Medikamenten heute ist. Mehr als 500 Präparate enthielten einen der Farbstoffe, die mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang gebracht werden.(1) In der Schweiz wurde 1986 eine ähnliche Untersuchung durchgeführt. Von 1467 Präparaten häufig verschriebener Medikamente enthielt ein Viertel einen entsprechenden Farbstoff.(2)
Seit über 30 Jahren werden in der medizinischen Fachliteratur und in der Publikumspresse immer wieder Berichte

Stichwortverzeichnis zu dieser Ausgabe
Anaphylaxie (Glafenin)
Azo-Farbstoffe
Chinolingelb (E 104)
Ciprofloxacin
Fluorochinolone
Gelborange S (E 110)
Glafenin
Hydrochlorothiazid
Lungenödem, nicht-kardiales (Hydrochlorothiazid)
Norfloxacin
Ofloxacin
Pneumonitis, allergische interstitielle (Hydrochlorothiazid)
Psychiatrische Störungen (Ciprofloxacin)
Tartrazin (E 102)
Urtikaria (Farbstoffe in Medikamenten)

Texte dieser Ausgabe
zusammengestellt von P. Ritzmann,
kommentiert von E. Gysling

veröffentlicht, die synthetische Lebensmittelfarbstoffe als Ursache von gesundheitlichen Störungen verdächtigen. Meist betreffen die Berichte Azo-Farbstoffe wie Tartrazin oder Gelborange S; diese Stoffklasse wurde deshalb auch am eingehendsten untersucht.(3) Urtikaria und Asthmaanfälle gelten heute als gesicherte Nebenwirkungen der Azo-Farbstoffe. Ob allerdings allergische oder toxische Mechanismen für ihr Auftreten verantwortlich sind, ist weitgehend unklar. Wie häufig solche Erscheinungen sind, ist ungenügend bekannt. Nur wenn zusätzliche Hinweise wie beispielsweise der neuliche Wechsel eines Präparates darauf hinweisen, werden Farb- und andere Hilfsstoffe als Ursache unerwünschter Arzneimittelwirkungen in Betracht gezogen. Entgegen früheren Vermutungen scheint keine direkte Beziehung zwischen Tartrazin- und Acetylsalicylsäure- Empfindlichkeit bei Asthmatikerinnen und Asthmatikern zu bestehen.(4)
Tartrazin und andere Farbstoffe in Lebensmitteln wurden ausserdem beschuldigt, eine Rolle in der Entstehung von Verhaltensstörungen im Kindesalter zu spielen. Die widersprüchlichen Ergebnisse der Studien zu diesem Thema deuten allerdings darauf hin, dass Lebensmittelfarbstoffe das kindliche Verhalten höchstens bei einer Minderheit der Betroffenen wesentlich beeinflussen.(5)

Unter den Arzneimittel-Zusätzen hat Tartrazin (E 102), ein gelber Azo-Farbstoff, die grösste Bekanntheit erreicht. Seit dem 1. Januar 1991 ist dieser Farbstoff aber -- nach jahrelangen Auseinandersetzungen -- in der Schweiz nicht mehr zugelassen. Allgemein sind von Farbstoffen verursachte unerwünschte Wirkungen wahrscheinlich häufiger als wir es vermuten.

FLUOROCHINOLONE

Die neueren Fluorochinolone Ciprofloxacin und Ofloxacin zeichnen sich durch ihr breites antibakterielles Spektrum aus. Sie werden deshalb zur Behandlung ganz verschiedener Infekte empfohlen. (Norfloxacin hat ähnliche Eigenschaften, ist aber in erster Linie für die Behandlung von Harnwegsinfekten dokumentiert.)
Der folgende neue Artikel gibt eine aktuelle Übersicht zu den Fluorochinolonen:
Hooper DC, Wolfson JS. N Engl J Med 1991; 324: 384-94

Markennamen:
Ciprofloxacin = Ciproxin^®
Norfloxacin = Noroxin^®
Ofloxacin = Tarivid^®

Psychiatrische Störungen
Eine 76jährige Frau mit einer leichten Parkinsonkrankheit (behandelt mit Levodopa/Carbidopa = Sinemet®) und einer zerebrovaskulären Erkrankung (Hemiparese vor sechs Jahren) musste wegen eines Harnwegsinfekts antibiotisch behandelt werden. Die Behandlung wurde mit Cotrimoxazol (Bactrim® u.a.) begonnen und nach Erhalt der Urinkultur auf Ciprofloxacin (Ciproxin®; 250 mg alle 8 Stunden) umgestellt. Am vierten Behandlungstag wurde die Patientin plötzlich verwirrt, hyperaktiv, verängstigt und zeigte ein ausgesprochen paranoides Verhalten. Ciprofloxacin und Levodopa/Carbidopa wurden abgesetzt; Haloperidol (Haldol® u.a.; 2 mg alle 12 Stunden) schien praktisch unwirksam. Nach vier Tagen erholte sich die Patientin vollständig, die Parkinsonbehandlung konnte ohne Probleme wieder aufgenommen werden.
Ein psychotisches Zustandsbild mit Aggressivität, paranoiden Wahnideen und Halluzinationen trat bei einer 27jährigen Frau unter Ciprofloxacin auf. Auch diese Patientin hatte eine vorbestehende neurologische Erkrankung (Hemiparese bei Verdacht auf HIV-Enzephalopathie). Trotz ihrer Erkrankung galt die Frau, die früher drogenabhängig gewesen war, als sehr umgängliche Person. Sie erkrankte unter Cotrimoxazol-Behandlung (Zustand nach Pneumocystis carinii-Pneumonie) an einem Harnwegsinfekt, weshalb Cotrimoxazol durch Ciprofloxacin (250 mg alle 8 Stunden) ersetzt wurde. Fünf Tage später traten akut die psychiatrischen Symptome auf und verschwanden nach dem Absetzen von Ciprofloxacin innerhalb einer Woche wieder vollständig. Auch in diesem Fall war Haloperidol praktisch wirkungslos.(3)
Die Autoren dieser Fallberichte vermuten, dass die Häufigkeit solcher Störungen beispielsweise bei Personen mit vorbestehenden neuropsychiatrischen Störungen oder bei HIV-Infizierten bedeutend höher sein könnte, als es die klinischen Studien vermuten lassen.
McCue JD, Zandt JR. Am J Med 1991; 90: 528-9

Unerwünschte Wirkungen: eine Übersicht
Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin unterscheiden sich nur unwesentlich in der Art ihrer unerwünschten Wirkungen. Am häufigsten wird über gastrointestinale Symptome, neuropsychiatrische Störungen und Hautreaktionen berichtet. Schwerere Störungen, die ebenfalls beschrieben wurden, sind Anaphylaxie, allergische Vaskulitis oder Pneumonitis, Thrombozytopenie oder Leukopenie, akute Niereninsuffizienz, intrakranielle Druckerhöhung, epileptische Krämpfe und akute Psychosen. Psychiatrische Störungen können von sehr vielen Medikamenten verursacht werden. Allerdings sind solche Reaktionen im allgemeinen eher atypisch für antibiotisch wirksame Medikamente. Ausnahmen von dieser Regel sind Cotrimoxazol, Procain-Benzylpenicillin (Bestandteil von Penadur®6-3-3) und scheinbar also auch die Fluorochinolone. Schon in den klinischen Studien wurden akute Störungen mit Verwirrtheit, Wahnideen oder Halluzinationen unter Behandlung mit Ciprofloxacin oder Ofloxacin beschrieben.(1)
Insgesamt waren in klinischen Studien und in Postmarketing- Studien unerwünschte Wirkungen unter Norfloxacin (6,5%) seltener als unter Ciprofloxacin (8,9%) oder unter Ofloxacin (9,2%).(1)
Dieser Unterschied scheint in der Praxis noch ausgeprägter zu sein. So errechnete die schwedische Nebenwirkungsbehörde (SADRAC), dass sie für Ciprofloxacin 1 Meldung von unerwünschten Wirkungen auf 1’000 bis 2’000 Behandlungen erhielt, verglichen mit 1 Meldung auf 8’000 Behandlungen für Norfloxacin. Diese Erfahrungen rechtfertigen es nach Meinung der schwedischen Behörde, die Indikationen von Ciprofloxacin begrenzt zu halten. (2)

Für Ciprofloxacin und Ofloxacin gilt auch heute noch, dass diese Medikamente nur in besonderen Fällen (z.B. bei Osteomyelitis) Medikamente der ersten Wahl darstellen. Es ist auffällig, dass Norfloxacin scheinbar weniger unerwünschte Wirkungen verursacht als Ciprofloxacin und Ofloxacin. Es wäre allerdings möglich, dass mit den letzteren beiden mehr «Risikopatienten» behandelt werden. Wünschenswert wären kontrollierte Vergleiche zwischen den verschiedenen neuen Fluorochinolonen.

GLAFENIN

Glafenin ist ein Schmerzmittel aus der Gruppe der Fenamate, deren bekanntester Vertreter die Mefenaminsäure (Ponstan^®) ist. Meldungen von teilweise tödlichen Nebenwirkungen veranlassten 1989 die Arzneimittelkommission der EG, eine strengere Kontrolle der Glafenin-Verkäufe und eine engere Überwachung der unerwünschten Wirkungen zu empfehlen. Auch in der Schweiz sind in der Folge auf dem Packungsprospekt von Glifanan^® die Indikationen enger gefasst und zusätzliche Kontraindikationen angeführt worden.

Markenname: Glafenin = Glifanan^®

Unerwünschte Wirkungen: eine Übersicht
Während eines Zeitraumes von 31 Monaten wurden in Frankreich den Nebenwirkungs-Zentralen und der Herstellerfirma 734 unerwünschte Wirkungen gemeldet, für welche möglicherweise Glafenin verantwortlich war. Neben leichteren Störungen wie Hautausschlägen oder Unwohlsein waren Schock (21%), Angioödem (9%) und akute Niereninsuffizienz (8%) die häufigsten Ereignisse.(1) Von 75 Fällen unerwünschter Wirkungen unter Glafenin, die der Nebenwirkungszentrale der Universität Barcelona gemeldet wurden, waren 69% leichter, 15% mittelschwerer und weitere 15% schwerer Art. Etwa die Hälfte der schweren Nebenwirkungen waren anaphylaktische Reaktionen (anaphylaktischer Schock, Larynxödem, Bronchospasmus), die andere Hälfte Leberschädigungen (Hepatitis, Lebernekrose). Ein Patient ist an einer Lebernekrose gestorben.(2)
Eine neuere Studie untersucht das relative Risiko für anaphylaktische Reaktionen von Glafenin im Vergleich mit anderen Medikamenten. Mit Hilfe eines Registers aller Spitaldiagnosen konnten die Daten von 107 Personen ermittelt werden, die im Jahre 1981 wegen einer anaphylaktischen Reaktion in einem niederländischen Spital behandelt wurden. Das Jahr 1981 wurde gewählt, weil danach die Verschreibungen von Glafenin (aufgrund von Berichten über schwere Nebenwirkungen) in den Niederlanden deutlich abgenommen haben.

Bei den Personen, bei denen eine anaphylaktische Reaktion der Einweisungsgrund war, waren Medikamente die häufigste Ursache (35 von 56 = 63%). Glafenin war die meistverdächtigte Substanz; sie wurde bei gut einem Drittel dieser medikamentös verursachten Reaktionen als Ursache vermutet. Die ermittelten Zahlen für anaphylaktische Reaktionen unter Glafenin, Indometacin, Nitrofurantoin und oralen Penicillinen wurden gewichtet nach der Anzahl der jährlichen Verschreibungen des betreffenden Medikamentes. So liess sich für Glafenin ein rund 15mal grösseres Risiko einer anaphylaktischen Reaktion als für Indometacin oder die oralen Penicilline errechnen.(3)

In der Schweiz hat Glafenin, obwohl seit etwa 20 Jahren auf dem Markt, nie sehr grosse Bedeutung gewonnen. In anderen Ländern -- Belgien, Holland, Frankreich -- ist das Medikament aber zeitweise recht viel verschrieben worden. Anfangs 1991 ist Glafenin nun in Belgien auf Weisung der Gesundheitsbehörden aus dem Handel gezogen worden.

Gemäss den Angaben im Schweiz. Arzneimittelkompendium ist das Medikament indiziert, «wo seine Wirksamkeit im Vergleich mit anderen Analgetika besser ist». Ob es solche Situationen gibt, ist meines Wissens nicht dokumentiert. Besonders muss noch darauf hingewiesen werden, dass mit Betablockern behandelte Personen kein Glafenin erhalten sollten, da ein eventueller Schock schwieriger zu behandeln wäre.

HYDROCHLOROTHIAZID

Hydrochlorothiazid ist eines der am häufigsten verwendeten Thiaziddiuretika. Ausser den üblichen unerwünschten Wirkungen der Thiazide (Hypokaliämie usw.) kann Hydrochlorothiazid auch ein akutes nicht-kardiales Lungenödem verursachen. Die gleiche Erkrankung wird, da sie vermutlich immunologisch ausgelöst wird, von einigen Autoren als «akute allergische interstitielle Pneumonitis» bezeichnet.

Markennamen:
Monopräparat: Esidrex^®
Kombinationspräparate: Adelphan-Esidrex^®, Aldoretic ^®, Capozide^®, Co-Reniten^®, Dyazide^®, Ecodurex ^®, Hydromet^®, Kalten^®, Moducren^®, Moduretic ^®, Rhefluin^®, Spironothiazid^®, Tensobon^® comp., t/h-basan^®.

Lungenödem mit Schock: ein Beispiel

Eine 74jährige gesunde Frau nahm zur Behandlung eines leichten Beinödemes von sich aus eine Tablette Moduretic ® (Hydrochlorothiazid 50 mg + Amilorid 5 mg) ein. Etwa 30 Minuten danach erlitt sie einen Kollaps mit Schwindel, allgemeiner Schwäche und Brechreiz. Beim notfallmässigen Eintritt, etwa 2 Stunden nach Tabletteneinnahme, war die Patientin schockiert und dyspnoisch, die Sauerstoffspannung im arteriellen Blut war erniedrigt (pO2 7,2 kPa) und das Thoraxröntgenbild zeigte ein vorwiegend zentrales Lungenödem. Eine kardiale Ursache des Geschehens konnte mit Hilfe eines Pulmonaliskatheters praktisch ausgeschlossen werden. Unter symptomatischer Therapie (Dopamin/Dobutamin, Furosemid) erholte sich die Patientin schnell und blieb in der Folge ohne Beschwerden. Aus ethischen Gründen wurde keine Reexposition durchgeführt.
Caduff F, Gloor HJ. Schweiz Med Wochenschr 1988; 118: 139-42

Akute Pneumonitis: eine Übersicht

Eine neue Arbeit fasst veröffentlichte und unveröffentlichte Berichte über 30 Personen mit akuter allergischer interstitieller Pneumonitis unter Hydrochlorothiazid zusammen.
Die Betroffenen, fast ausschliesslich Frauen, waren 32 bis 84 Jahre, im Durchschnitt 56 Jahre alt. Symptome traten meist innerhalb einer Stunde nach der Medikamenteneinnahme auf. Im Vordergrund standen Zeichen der erschwerten Atmung (Atemnot, Zyanose, Husten oder Thoraxschmerzen). Teilweise waren diese begleitet von einer Schocksymptomatik, von Fieber und Schüttelfrost oder von Brechreiz und Bauchkrämpfen. Zeichen einer Herzinsuffizienz waren nicht vorhanden; das Thoraxröntgenbild zeigte interstitielle Lungeninfiltrate.
Bei etwa der Hälfte der Betroffenen kam es zu einer Reexposition, bevor Hydrochlorothiazid als Ursache erkannt war; in drei Fällen wurde eine Reexposition unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Meist waren die Reaktionen nach Reexposition schwerer als das Erstereignis. Eine Patientin mit vorbestehender Herzkrankheit starb an den Folgen einer Reexposition. Nach Meinung der Autoren lässt sich heute aus ethischen Gründen eine Reexposition zur Sicherung der Diagnose nicht mehr rechtfertigen.
Obwohl nur in Einzelfällen mit Untersuchungen in vitro eine Überempfindlichkeit auf Hydrochlorothiazid nachgewiesen werden konnte, vertreten die Autoren die Ansicht, das Krankheitsbild sei vermutlich allergisch verursacht. Die akute allergische interstitielle Pneumonitis wurde bisher unter Hydrochlorothiazid und dem eng verwandten Chlorothiazid (in der Schweiz nicht im Handel), nicht aber unter anderen Thiaziddiuretika beschrieben.
Die Behandlung ist symptomatisch. Wenn bei Personen, die Thiazide einnehmen, akut Atemnot und/oder eine Schocksymptomatik auftritt, sollte an diese seltene Störung gedacht werden. Die Abgrenzung gegenüber einem akuten Myokardinfarkt oder einem Linksherzversagen kann schwierig sein und eine irrtümlich eingeleitete Behandlung (beispielsweise Thrombolyse) die Betroffenen zusätzlich gefährden.
Um die Gefahr einer Reexposition zu verringern, sollten die Betroffenen über die Markennamen aller erhältlichen Thiazidpräparate informiert werden.
Biron P et al. Can Med Assoc J 1991; 145: 28-34

Auch mit Medikamenten, die wie Hydrochlorothiazid schon seit 30 oder mehr Jahren verfügbar sind, kann man noch unangenehme Überraschungen erleben. Die hier beschriebenen Zwischenfälle sind Beispiele einer zwar sehr seltenen, jedoch höchst gefährlichen Komplikation. Wenn Hydrochlorothiazid heute nicht mehr oft als Monosubstanz eingesetzt wird, so spielt es doch als Bestandteil von Kombinationspräparaten noch eine wichtige Rolle.

Literatur

1. 1) Pollock I et al. Br Med J 1989; 299: 649-51
2. 2) Kolly M et al. Ann Allergy 1989; 62: 21-25
3. 3) Golightly LK et al. Med Toxicol Adv Drug Exp 1988; 3: 128-65
4. 4) Stevenson DD et al. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 182-91
5. 5) Pollock I, Warner JO. Arch Dis Child 1990; 65: 74-7
6. 6) Paton JH, Reeves DS. Drug Safety 1991; 6: 8-27
7. 7) Bulletin from SADRAC 1991; No 58: 1-2
8. 8) Cheymol G et al. Thérapie 1985; 40: 45-50
9. 9) Butlleti Groc 1991; 4: 6-8
10. 10) Stricker BHC et al. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 367-71

Standpunkte und Meinungen

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