Zofenopril

Synopsis

Zofenopril (Zofenil®) ist ein ACE-Hemmer, der vor kurzem in der Schweiz neu eingeführt worden ist. Das Medikament ist zur Behandlung der arteriellen Hypertonie sowie des akuten Vorderwandinfarktes zugelassen.

Chemie/Pharmakologie

Wie bei anderen ACE-Hemmern handelt es sich bei Zofenopril um die inaktive Vorstufe («prodrug») des eigentlichen Wirkstoffs (Zofenoprilsäure, Zofenoprilat). In seiner Struktur ist Zofenoprilat verwandt mit Captopril (Lopirin® u.a.) und weist wie dieses eine freie Sulfhydrylgruppe auf. Die Wirkungsweise von Zofenopril entspricht derjenigen anderer ACE-Hemmer: Die Wirksubstanz bindet sich an das «Angiotensin Converting Enzyme»; dies führt dazu, dass die Bildung von (aktivem) Angiotensin II aus Angiotensin I gehemmt wird. Die Reduktion der Angiotensin-Wirkung bewirkt insbesondere eine Abnahme der peripheren Gefässwiderstandes und des arteriellen Blutdrucks.

Pharmakokinetik

Nach der Einnahme wird Zofenopril rasch und gut resorbiert und wird praktisch vollständig in Zofenoprilat umgewandelt. Der Wirkstoff erreicht in knapp 1,5 Stunden maximale Plasmaspiegel. (1) Die Bioverfügbarkeit von Zofenoprilat beträgt etwa 70%. Das Medikament wird über verschiedene Wege metabolisiert; neben Zofenoprilat sind sieben weitere Metaboliten bekannt. Die Plasmahalbwertszeit von Zofenoprilat beträgt 5,5 Stunden und ist damit kürzer als diejenige der meisten anderen ACE-Hemmer. Gemäss Firmenangaben ist aber 24 Stunden nach einer üblichen Zofenopril-Dosis (30 mg) die ACE-Aktivität im Plasma immer noch etwa zur Hälfte gehemmt. Der grösste Teil des Wirkstoffes wird mit dem Urin ausgeschieden (76%); im Stuhl finden sich 16% einer Dosis. (2) Bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 45 ml/min) erfolgt die Ausscheidung deutlich verzögert. Auch bei Leberzirrhose findet sich eine vergleichsweise grössere «Area under the Curve».(2)

Klinische Studien

Es handelt sich um ein Medikament, das bereits am Ende der 1980er Jahre entwickelt wurde, aber bisher noch nicht in vielen Ländern erhältlich ist.

Arterielle Hypertonie

Soweit sich dies aus den vorhandenen Publikationen erkennen lässt, waren bisher etwa 1500 Personen an Studien beteiligt, in denen Zofenopril gegen Placebo oder andere Antihypertensiva geprüft wurde. (3) In einer sechswöchigen Dosisfindungsstudie erhielten Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie Placebo oder Zofenopril in einer Tagesdosis von 7,5, 15, 30 oder 60 mg. Die fünf Gruppen umfassten je rund 40 Personen. Mittels einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung liess sich insbesondere für die beiden höchsten Dosen (30 bzw. 60 mg/Tag) eine signifikante Blutdrucksenkung (um 9/7 bzw. 10/8 mm Hg) zeigen. (3) In einer nur in Form einer Zusammenfassung publizierten 12wöchigen doppelblinden Vergleichsstudie mit Atenolol (Tenormin® u.a., 50 bis 100 mg/Tag) war Zofenopril in einer Dosis von 30 bis 60 mg/Tag annähernd so wirksam wie der Betablocker. Der diastolische Blutdruck war am Studienende unter Zofenopril um 12,6 mm Hg, unter Atenolol um 13,9 mm Hg gesenkt (kein signifikanter Unterschied). (3) Eine weitere 12wöchige Doppelblindstudie war dem Vergleich mit Amlodipin (Norvasc®) gewidmet. Bei 303 Personen bis zum Alter von 75 Jahren senkte Amlodipin in einer Dosis von 5 bis 10 mg/Tag den Blutdruck deutlich stärker als Zofenopril (30 bis 60 mg/Tag). Insbesondere bei solchen Personen, die nach 4 Wochen als «Non-Responder» identifiziert wurden, konnte mit Amlodipin in einem signifikant höheren Prozentsatz (61%) eine befriedigende Blutdrucksenkung erreicht werden als mit Zofenopril (45%). (3) Schliesslich wurde Zofenopril auch mit einem anderen ACE-Hemmer, nämlich Enalapril (Reniten® u.a.), während 12 Wochen doppelblind verglichen. 323 Personen mit einem initialen diastolischen Blutdruck zwischen 95 und 115 mm Hg erhielten täglich 20 bis 40 mg Enalapril oder 30 bis 60 mg Zofenopril. Mit den beiden ACE-Hemmern wurden praktisch identische Blutdruckwerte erreicht. (3)

Akuter Myokardinfarkt

Zofenopril wurde in zwei grossen Doppelblindstudien bei Personen mit einem akuten Myokardinfarkt getestet.
In die ersten Studie («Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation» = SMILE) wurden 1556 Personen innerhalb von 24 Stunden nach den ersten Symptomen eines akuten Vorderwandinfarktes aufgenommen. Die Studie war auf Personen beschränkt, bei denen keine Thrombolyse durchgeführt wurde. Sie erhielten während 6 Wochen Placebo oder Zofenopril (zuerst 7,5 mg, dann allmählich bis zu 2mal 30 mg/Tag). Der kombinierte Studienendpunkt «Tod oder schwere Herzinsuffizienz» trat innerhalb von 6 Wochen unter Zofenopril bei 7,1%, signifikant seltener als unter Placebo (10,6%) auf. Betrachtet man die Mortalität separat, so liess sich nach 6 Wochen noch keine signifikante Wirkung erkennen, wohl aber 1 Jahr nach dem Infarkt. (4) Die später durchgeführte SMILE-2-Studie befasste sich mit einem Vergleich zwischen Zofenopril (titriert bis auf maximal 60 mg/Tag) und Lisinopril (Zestril® u.a., bis maximal 10 mg/Tag): Bei 1024 Personen mit einem akuten Herzinfarkt wurde innerhalb von 12 Stunden nach der Thrombolyse eine ACE-Hemmer-Therapie mit dem einen oder anderen Medikament begonnen und während 6 Wochen weitergeführt. Der primäre Endpunkt dieser Studie war das Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mm Hg). Dieser Endpunkt wurde unter Zofenopril bei 10,9%, nicht-signifikant seltener als unter Lisinopril (11,7%) manifest. Ob die Tatsache, dass eine «medikamentös induzierte» Hypotonie unter Zofenopril signifikant seltener war, von klinischer Relevanz ist, lassen die Studienautoren offen. Die Mortalität war unter beiden ACE-Hemmern ungefähr gleich. (5)

Unerwünschte Wirkungen

Zofenopril hat grundsätzlich dieselben Nebenwirkungen wie andere ACE-Hemmer. Häufig sind Husten (in einer Studie bei fast 10% der Behandelten), (3) Schwindel, gastro-intestinale Beschwerden und Kopfschmerzen. Zu einer Hypotonie kann es besonders bei hypovolämischen Kranken kommen (Diuretika!). Unter Umständen (besonders bei Nierenarterienstenosen) verschlechtert sich die Nierenfunktion. Auch an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie sowie an ein angioneurotisches Ödem ist zu denken. Vereinzelte Exantheme sind beobachtet worden.

Interaktionen

Anhaltspunkte für Zytochrom-bedingte Interaktionen liegen nicht vor. Wie bei anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung durch nicht-steroidale Antirheumatika beeinträchtigt werden. Wegen des Risikos einer Hyperkaliämie wird von der gleichzeitigen Verabreichung eines kaliumsparenden Diuretikums oder eines Kaliumsalzes abgeraten.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Zofenopril (Zofenil®) ist als (kassenzulässige) Tabletten zu 30 und 60 mg erhältlich. Ferner sind Tabletten zu 7,5 mg erhältlich, die für die Dosistitration in den ersten 4 Tagen nach einem Herzinfarkt notwendig sind. Eine Hypertonie soll mit einmal täglich 30 mg, eventuell mit 60 mg behandelt werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 45 ml/min) und bei einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz muss die Dosis halbiert werden. Die Dosierung bei akutem Herzinfarkt beträgt 2mal 7,5 mg an den ersten beiden Tagen, 2mal 15 mg an den folgenden zwei Tagen und später 2mal 30 mg täglich. Bei Blutdruckabfall muss die Dosis wieder reduziert werden. Diese Therapie ist für die Dauer von 6 Wochen dokumentiert. In der Schwangerschaft sind ACE-Hemmer wegen der Gefahren für das Kind kontraindiziert. Die Verträglichkeit bei stillenden Frauen und bei Kindern ist nicht dokumentiert. Auch eine fortgeschrittene Leberinsuffizienz gilt als Kontraindikation. Bei Behandlung mit einer 30-mg-Tablette täglich entstehen monatliche Kosten von CHF 44.30. Dieselbe Behandlung ist jedoch zum halben Preis erhältlich, wenn man täglich eine halbe Tablette zu 60 mg verwendet («Flat Pricing»). So erreicht man eine relativ kostengünstige ACE-Hemmer-Therapie.

Literatur

1. 1) Marzo A et al. Arzneimittelforschung 1999; 49: 992-6
2. 2) http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/201100en.pdf
3. 3) Borghi C, Ambrosioni E. Clin Drug Invest 2000; 20: 371-84
4. 4) Ambrosioni E et al. N Engl J Med 1995; 332: 80-5
5. 5) Borghi C, Ambrosioni E. Am Heart J 2003; 145: 80-7
6. 6) Flückiger A. pharma-kritik 1995; 17: 57-60
7. 7) Flather MD et al. Lancet 2000; 355: 1575-81

Standpunkte und Meinungen

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