Adalimumab

Adalimumab (Humira®) wird zur Basistherapie der rheumatoiden Arthritis empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Adalimumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha), ein an immunologischen Prozessen beteiligtes Zytokin, gerichtet ist. Bei der rheumatoiden Arthritis findet sich der TNF-alpha in erhöhter Konzentration in der Synovialflüssigkeit, wo er eine entscheidende Rolle bei den Entzündungsvorgängen sowie Gelenksdestruktionen spielt. Adalimumab bindet sich an TNF-alpha-Moleküle, die sich damit nicht mehr an ihre zellständigen Rezeptoren koppeln können. Zellen, an deren Oberfläche sich TNF-alpha-Moleküle festgesetzt haben, können durch Adalimumab und mit Hilfe des Komplementsystems lysiert werden.(1)
Adalimumab ist in der Schweiz der dritte TNF-alpha-Blocker. Infliximab (Remicade®) ist ebenfalls ein Immunglobulin G1, weist aber im Gegensatz zum rein humanen Adalimumab neben dem Menschen- einen kleinen Mausanteil auf. Etanercept (Enbrel®) unterscheidet sich von den beiden, indem es ein Fusionsprotein
von zwei TNF-Rezeptor-Molekülen mit dem Fc-Anteil von menschlichem Immunglobulin G1 darstellt.

Pharmakokinetik

Adalimumab wird nach subkutaner Injektion sehr langsam resorbiert; maximale Plasmaspiegel sind im Durchschnitt erst nach über 5 Tagen erreicht. Die biologische Verfügbarkeit liegt bei 64%. Der genaue Eliminationsweg ist nicht beschrieben. Die terminale Plasmahalbwertszeit bewegt sich um 14 Tage.(1)

Klinische Studien

Es sind vier grosse Doppelblindstudien durchgeführt worden, in denen knapp 1400 Personen mit rheumatoider Arthritis während eines halben bis ganzen Jahres Adalimumab als subkutane Injektion erhalten haben. In allen vier Studien wurde Adalimumab mit Placebo verglichen; in drei der vier Untersuchungen wurde zusätzlich zu Adalimumab oder Placebo ein anderes Basistherapeutikum (vor allem Methotrexat) verwendet. Direktvergleiche zwischen Adalimumab und anderen Basistherapeutika liegen nicht vor.(2) In den Studien wurde in erster Linie untersucht, in welchem Mass sich eine Besserung auf der ACR-Skala erzielen liess. Mit diesem von der amerikanischen Fachgesellschaft «American College of Rheumatology» entwickelten Messinstrument werden Anzahl der betroffenen Gelenke,
Schmerzangaben, Krankheitsaktivität, Funktionseinschränkungen und Entzündungsparameter im Blut erfasst.
Von den vier Studien ist lediglich eine in vollem Umfang publiziert. Es handelt sich um eine 24 Wochen dauernde Dosisfindungsstudie mit 271 Personen, bei denen trotz einer Behandlung mit Methotrexat noch Zeichen einer Krankheitsaktivität bestanden. Man bildete vier Gruppen, in denen neben Methotrexat (durchschnittlich 17 mg/Woche) zweiwöchentlich entweder Placebo oder eine von drei verschiedenen Adalimumab-Dosen (20, 40 oder 80 mg) verabreicht wurde. Als zusätzliche Medikamente waren nicht-steroidale Entzündungshemmer und Steroide in einer maximalen Äquivalenzdosis von 10 mg Prednison zugelassen. Mit Adalimumab erreichte man je nach Dosis bei 48 bis 67% der Behandelten eine mindestens 20%ige, bei 32 bis 55% eine mindestens 50%ige und bei 10 bis 27% eine mindestens 70%ige Besserung auf der ACR-Skala. Mit Placebo betrugen diese Prozentsätze 15, 8 und 5%. Die höchste Ansprechrate erreichte man mit der 40 mg-Dosis von Adalimumab. 110 der 271 Teilnehmenden beendeten die Studie nicht protokollgemäss, darunter 92, bei denen nach 16 Wochen die Behandlung nicht genügend gewirkt hatte.(3)
Zu den anderen drei Studien finden sich relativ ausführliche Informationen in einem Internet-Dokument der amerikanischen FDA.(2) Am längsten dauerte die Studie mit der Kurzbezeichnung DE019. Ein Jahr lang behandelte man 619 Personen mit Placebo oder mit Adalimumab, wobei man zwei Dosierungsschemen prüfte (wöchentlich 20 mg oder zweiwöchentlich 40 mg); auch hier nahmen die Teilnehmenden zusätzlich Methotrexat ein. Mit Adalimumab war die Ansprechrate mindestens doppelt so gross wie mit Placebo. Zudem konnte man zeigen – anhand des modifizierten Sharp-Scores, mit dem Erosionen und Gelenksspaltverschmälerungen an Händen und Füssen radiologisch von 0 bis 448 gewichtet werden –, dass Adalimumab auch das Fortschreiten der Gelenksdestruktionen bremst: mit wöchentlich 20 mg hatte der Sharp-Score innerhalb eines Jahres von 66,4 um 0,8 zugenommen, mit zweiwöchentlich 40 mg von 72,1 um 0,1 und mit Placebo von 66,4 um 2,7.(2)

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Lokalreaktionen nach der Injektion wie Rötung, Schwellung, Schmerzen, Juckreiz oder Blutungen. Auch Hautausschläge und andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind vorgekommen. Adalimumab kann Autoantikörper induzieren, in seltenen Fällen verbunden mit einem lupusähnlichen Syndrom. Kürzlich ist über einen Patienten berichtet worden, bei dem unter Adalimumab eine membranöse Glomerulopathie mit einem nephrotischen Syndrom
aufgetreten ist.(4)
Wie alle TNF-alpha-Blocker wirkt Adalimumab immunsuppressiv, indem die zelluläre Abwehr geschwächt wird. Deshalb ist das Risiko von opportunistischen Infekten erhöht. Namentlich hat man unter TNF-alpha-Blockern Tuberkulosefälle beobachtet. Mit anderen, verschiedenartigsten Infekten wie Pneumonie, Erysipel, septische Arthritis, Divertikulitis oder Pyelonephritis ist ebenfalls vermehrt zu rechnen. Es besteht der begründete Verdacht, dass sich unter TNF-alpha-Blockern maligne Lymphome entwickeln können: so zählte man in den Studien bei den Adalimumab- Behandelten ungefähr fünfmal häufiger Lymphome, als normalerweise zu erwarten gewesen wären.(2)
Ferner sind bei Adalimumab drei Fälle beschrieben, die unter einer Optikusneuritis oder Parästhesien litten und im MRI Demyeliniserungen zeigten – eine Nebenwirkung, die man auch von den anderen TNF-alpha-Blockern kennt.(2)
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Adalimumab wie andere TNF-alpha-Blocker eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz auslösen kann.

Interaktionen

Bis anhin sind keine Interaktionen zwischen Adalimumab und anderen Substanzen beobachtet worden.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Adalimumab (Humira®) wird als Fertigspritze zu 40 mg/0,8 ml angeboten und alle zwei Wochen subkutan injiziert. Das Medikament ist kassenzulässig. Offizielle Indikation ist die Mono- oder Kombinationstherapie der rheumatoiden Arthritis bei ungenügender Wirkung anderer Basistherapeutika. Vor einer Behandlung
mit Adalimumab muss mit einem Tuberkulin-Test eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. Personen mit Infekten sollten im Allgemeinen kein Adalimumab verwenden. Es wird davon abgeraten, unter einer Behandlung mit Adalimumab Lebendimpfstoffe zu verabreichen. Bei Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten; im NYHA-Stadium III bis IV gilt Adalimumab als kontraindiziert. Die Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Kindern und Jugendlichen ist nicht geprüft.
Zwei Spritzen Adalimumab, die Monatsdosis, kosten 1916 Franken, d.h. etwas weniger als Infliximab oder Etanercept (2263 bzw. 1998 Franken pro Monat). Methotrexat kostet dagegen einen Bruchteil davon, nämlich etwa 15 bis 50 Franken pro Monat (je nach Dosis und Applikationsart).

Literatur

1. 1) http://www.fda.gov/cber/label/adalabb123102LB.htm
2. 2) http://www.fda.gov/cber/review/adalabb123102r1.htm
3. 3) Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 35-35
4. 4) den Broeder AA et al. Neth J Med 2003; 61: 137-41

Standpunkte und Meinungen

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