Pharma-Kritik

Restless-Legs-Syndrom

Urspeter Masche
Reviewer: Claudio Bassetti, Fiammetta Bornatico-Valsangiacomo, Michael M. Kochen, Jürg Schwander, Matthias Strub
pharma-kritik Jahrgang 27, Nummer 7, PK127
Redaktionsschluss: 15. November 2005
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2005.127
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Das Restless-Legs-Syndrom bzw. das Syndrom der unruhigen Beine, wie es – kaum geläufig – auf Deutsch heisst, ist eine neurologische Erkrankung, die Merkmale sowohl einer Bewegungs- als auch einer Schlafstörung aufweist. Es kommt bei 10 bis 15% der Bevölkerung vor und kann sich in jedem Alter manifestieren. In über einem Drittel der Fälle wird angegeben, dass die Symptome vor dem 20. Altersjahr begonnen hätten, und nicht selten sind auch Schulkinder davon betroffen. Charakteristisches Symptom sind meist beidseitige Missempfindungen, die in den Beinen, manchmal auch in anderen Körperregionen lokalisiert sind und die – ähnlich wie bei einer Akathisie – einen unwiderstehlichen Drang hervorrufen, sich zu bewegen; die Missempfindungen werden als Kribbeln, Stechen, Jucken oder Schmerzen empfunden, lassen sich zuweilen aber nur schwer beschreiben. Zur Diagnose gehört ferner, dass diese Symptome in Ruhe (beim Sitzen oder Liegen) auftreten, sich am Abend oder in der Nacht verschlimmern und durch Bewegung sofort besser werden bzw. verschwinden. Diese Beschwerden sind oft dafür verantwortlich, dass langes Reisen oder Kino- und Theaterbesuche vermieden werden. Neben den im Prinzip willkürlichen, der Beschwerdelinderung dienenden Bewegungen kennt man beim Restless-Legs-Syndrom auch unwillkürliche Bewegungen, die sowohl tagsüber wie nachts auftreten können. Während des Schlafs äussern sie sich typi-scherweise in Form von periodischen Beinbewegungen (die auch isoliert oder bei anderen Erkrankungen vorkommen können), und zwar vor allem als repetitive Zehen- und Fussbewegungen. Sowohl das Restless-Legs-Syndrom selbst als auch die damit assoziierten periodischen Beinbewegungen können das Einschlafen behindern oder zum Erwachen führen; deshalb wird häufig über einen gestörten Schlaf geklagt, der Müdigkeit, Tagesschläfrigkeit, Konzentrationsschwäche und Antriebslo-sigkeit nach sich zieht.(1,2) Bei einer Insomnie ist deshalb immer auch an ein Restless-Legs-Syndrom zu denken.

Die Ursache des Restless-Legs-Syndroms ist nicht geklärt. In 40 bis 50% der Fälle scheinen genetische Faktoren beteiligt zu sein (mit positiver Familienanamnese). Es wird postuliert, dass dem Leiden eine Funktionsstörung von dopaminergen Neuronen zugrundeliegt, wobei der Eisenstoffwechsel wahrscheinlich eine wichtige Rolle spielt. Es gibt Erkrankungen oder Zustände, bei denen das Restless-Legs-Syndrom gehäuft vorkommt bzw. die zum Teil als prädisponierende Faktoren wirken; dazu gehören Eisenmangel, Niereninsuffizienz, Schwan-gerschaft, rheumatoide Arthritis und Schilddrüsenerkrankun-gen. Auch bei Krankheiten des peripheren und zentralen Ne-vensystems (z.B. Polyradikulopathien, Myelopathien, Parkin-sonsyndrom) kann ein sekundäres Restless-Legs-Syndrom auftreten. Zu den Medikamenten, die an einem Restless-Legs-Syndrom beteiligt sein können, zählen Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium, sedierende Antihistaminika (z.T. auch in Kombinationspräparaten gegen Erkältungen enthalten) und Metoclopramid (Paspertin® u.a.).(3,4)

Die Diagnose eines Restless-Legs-Syndroms beruht auf der Anamnese und in zweiter Linie auf der klinischen Untersuchung. Mit der Bestimmung des Ferritin-, Kreatinin-, Glukose-, TSH-, Vitamin-B12- und Folsäure-Spiegels lassen sich sekundäre oder andere Ursachen ausschliessen. Weitere Abklärungen (elektrophysiologische Untersuchungen, Polysomno-graphie) sind meistens nur nötig, wenn hinsichtlich der (Differential-)Diagnose Zweifel herrschen und zum Beispiel die Abgrenzung gegenüber einer peripheren Neuropathie oder andersartigen Schlafstörungen nicht gelingt.

Beim Restless-Legs-Syndrom gibt es verschiedene allgemeine oder unspezifische Massnahmen, die als günstig angesehen werden. Oft wird nahegelegt, auf einen regelmässigen Schlafrhythmus zu achten; ob sich daraus ein direkter Nutzen auf das Restless-Legs-Syndrom ergibt, ist indessen fraglich. Massvolle körperliche Aktivitäten werden in der Regel als angenehm erlebt, während grosse Anstrengungen eher symptomver-schlechternd wirken. Es wird empfohlen, bei Alkohol, koffeinhaltigen Getränken und beim Rauchen masszuhalten. Bei einem Ferritinspiegel unter 50 µg/l wird zur Gabe von Eisen geraten. Dazu kommen Massnahmen, die meistens von den Betroffenen selbst bereits ausprobiert und als lindernd wahrgenommen wurden wie beispielsweise Beinmassagen und Wä-me- oder seltener Kälteapplikation in Form von Umschlägen oder Bädern.

Eine medikamentöse Behandlung ist dann indiziert, wenn die Lebensqualität durch die Beschwerden, durch die Schlafstörungen oder durch die Tagesmüdigkeit beeinträchtigt wird. Am meisten verwendet werden dopaminerge Substanzen; ebenfalls eine Bedeutung haben Opioide, Benzodiazepine und gewisse Antiepileptika. In Einzelfällen kann, wie zum Teil erwähnt wird, auch Magnesium helfen; ein überzeugender Wirkungsnachweis ist aber beim Restless-Legs-Syndrom nicht dokumentiert.

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Dopaminerge Substanzen

Dopaminerge Substanzen, zu denen Levodopa und die Dopaminagonisten zählen, werden als wirksamste Medikamente bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms betrachtet. Indirekt können sie sogar bei der Diagnostik helfen, indem ein erfolgreicher Behandlungsversuch ein gutes Argument liefert, dass die Beschwerden einem Restless-Legs-Syndrom zuzuord-nen sind. Häufige und besonders bei Therapiebeginn auftretende Nebenwirkungen der dopaminergen Substanzen sind orthostatische Hypotonie sowie Übelkeit und Erbrechen. Manchmal braucht es vorübergehend ein Antiemetikum wie zum Beispiel Domperidon (Motilium®), das seine dopaminantagonistische Wirkung vor allem peripher entfaltet. Als weitere Nebenwirkungen der dopaminergen Substanzen können Beinödeme, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Albträume und psychotische Reaktionen vorkommen. Zum Teil lässt sich das Risiko der Nebenwirkungen reduzieren, wenn man eine möglichst niedrige Anfangsdosis wählt und Dosissteigerungen nur langsam vornimmt. Vor allem bei Substanzen mit einer kurzen Halbwertszeit kann auch ein «Rebound»-Phänomen auftreten; dies bedeutet, dass die Symptome mit dem Nachlassen der Medikamentenwirkung umso störender zurückkehren. Ein anderes und als gravierender einzustufendes Problem, das mit den dopaminergen Substanzen verbunden ist, wird als «Augmentation» bezeichnet; damit wird die Beobachtung beschrieben, dass die Symptome früher am Tag auftreten oder auf andere Körperpartien übergreifen.

Eine Übersicht mit zusätzlichen Informationen zu dopaminergen Substanzen liefert Tabelle 1.

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Levodopa

Levodopa, das zusammen mit einem Decarboxylasehemmer verabreicht wird – entweder mit Benserazid (Madopar®) oder mit Carbidopa (Sinemet®) – ist das erste Medikament, das zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms zugelassen wurde. Es gibt einige Doppelblindstudien, in denen Levodopa mit Placebo oder anderen Substanzen verglichen wurde; sie zählten jedoch nur kleine Kollektive und dauerten maximal wenige Wochen. Zusammengefasst lässt sich diesen Studien entneh-men, dass von Levodopa eine Abnahme der Beschwerden und der periodischen Beinbewegungen erwartet werden kann. In offen geführten, länger dauernden Studien zeigte sich, dass Levodopa relativ häufig zu den Problemen des «Rebound» und der «Augmentation» führt.(5) Deshalb sollte die Levodopa-Dosis nicht auf mehr als 200 mg/Tag gesteigert werden.

ersonen, die unter Levodopa in der zweiten Nachthälfte er-neute Beschwerden haben, brauchen eventuell eine zweite Dosis oder ein Retardpräparat; mitunter kann es sinvoll sein, Normal- und Retardpräparate miteinander zu kombinieren. Ist eine besonders rasch einsetzende Wirkung gefragt, bieten sich wasserlösliche Tabletten (Madopar® LIQ) an.

Dopaminagonisten

Dopaminagonisten haben Levodopa als Mittel der ersten Wahl abgelöst, insbesondere weil sie viel seltener zu einer «Augmentation» führen. Allerdings sind die einzelnen Substanzen beim Restless-Legs-Syndrom in unterschiedlichem Mass untersucht worden. Dopaminagonisten lassen sich unterteilen in Substanzen, die sich von Ergotaminen ableiten, und in solche, die eine andere chemische Struktur haben (siehe Tabelle 1). Dopaminagonisten stehen im Verdacht, dass sie – häufiger als Levodopa – Schläfrigkeit und Schlafattacken verursachen kö-nen, was zum Beispiel die Fahrtüchtigkeit einschränken kann.(6) Auch beim Restless-Legs-Syndrom ist dieses Problem be-schrieben,(7) obschon das Risiko kleiner zu sein scheint als beim Parkinsonsyndrom, weil man sich in einem niedrigeren Dosisbereich bewegt. Seltene Nebenwirkungen, die man in erster Linie mit den Ergotderivaten verbindet, sind Herzklappenveränderungen und pleurale, retroperitoneale oder perikardiale Fibrosen (eventuell echokardiographische Kontrollen bei Herzkranken).

Bromocriptin (Parlodel®), der Prototyp dieser Medikamentengruppe, wird als weniger wirksam als die anderen Dopaminagonisten und deshalb als obsolet angesehen.

Cabergolin (Cabaser®) weist unter den Dopaminagonisten die längste Halbwertszeit auf (65 Stunden). In einer Studie mit 84 Personen wurde Cabergolid in drei verschiedenen Dosen (0,5, 1,0 und 2,0 mg/Tag) während 5 Wochen doppelblind mit Placebo verglichen, wobei die Cabergolin-Zieldosis in 0,5-mg-Schritten angestrebt wurde. Dabei führte Cabergolid dosisabhängig zu einer signifikant stärkeren Verminderung der von den Patientinnen und Patienten angegebenen Beschwerden.(8)
Die grösste Doppelblindstudie, die mit Pergolid (Permax®) durchgeführt wurde, umfasste 100 Personen. Sie erhielten entweder Pergolid (mittlere Dosis 0,4 mg/Tag) oder Placebo. Nach einer 6-wöchigen Behandlung hatten die Beschwerden – gemessen mit der von 0 bis 40 Punkten reichenden «International-Restless-Legs»-Skala (IRL-Skala) – unter Pergolid von 24 auf 12 Punkte und unter Placebo von 25 auf 23 Punkte abgenommen. Auch in Bezug auf die Aufwachhäufigkeit und den Anteil der im Bett verbrachten Zeit, während der geschlafen werden konnte, wirkte Pergolid besser. Bei den Personen, die eine Besserung erfahren hatten, wurde die Studie doppelblind ein knappes Jahr fortgesetzt, wobei sich die initialen Ergebnisse nicht mehr wesentlich änderten.(9)

Von den mit Pramipexol (Sifrol®) durchgeführten Doppelblinduntersuchungen ist bislang erst eine veröffentlicht, und zwar wurde bei 10 Personen gezeigt, dass sich Pramipexol auf die Schlafqualität und die Beinbeschwerden besser auswirkt als Placebo.(10)

Ropinirol ist als Requip® seit einiger Zeit für die Parkinsonbehandlung im Handel. Unterdessen ist es in der Schweiz – als einziger Dopaminagonist – auch für die Behandlung des primären Restless-Legs-Syndroms zugelassen und wird für diese Indikation unter dem neuen Namen Adartrel® verkauft. Die Zulassung von Ropinirol stützt sich auf drei placebokontrollierte Studien, die einem ähnlichen Schema folgten; zusammen zählten sie über 900 Personen mit einem primären Rest-less-Legs-Syndrom, das im vorangegangenen Monat in mindestens der Hälfte der Nächte Beschwerden verursacht hatte. Ropinirol wurde einmal pro Tag zwischen 1 und 3 Stunden vor dem Zubettgehen verabreicht; die Dosis betrug zu Beginn 0,25 mg und konnte während der ersten 7 Wochen bis auf 4 mg erhöht werden (die durchschnittliche Dosis lag um 2 mg). Zwei von diesen Studien sind in vollem Umfang publiziert. In der einen Studie (n = 284) hatte die Punktezahl auf der IRL-Skala nach 12 Wochen unter Ropinirol von 24 auf 13 und unter Pla-cebo von 25 auf 17 abgenommen.(11)Dieses Ergebnis war in der anderen Studie (n = 266) praktisch identisch. (12) Desgleichen war die Anzahl der Behandelten, die ihren Zustand als sehr viel oder als wesentlich besser bezeichneten, in beiden Studien bei Ropinirol signifikant höher als bei Placebo. In einer Untersuchung mit 59 Personen liess sich per Polysomnographie zei-gen, dass auch periodische Beinbewegungen durch Ropinirol signifikant besser beeinflusst werden als durch Placebo.(13) Ropinirol wird in der Leber durch das Zytochrom CYP1A2 meta-bolisiert. Hemmer dieses Enzyms wie Fluvoxamin (Floxyfral® u.a.) oder Ciprofloxacin (Ciproxin® u.a.) und ande-re Chinolone können zu verstärkten Ropinirol-Nebenwirkungen führen. Dem von der Herstellerfirma angegebenen Dosierungsschema, das eine relativ rasche Dosissteigerung vorsieht, soll man mit Zurückhaltung begegnen – zum einen, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren, zum anderen, weil es Personen gibt, die sich auch längerfristig gut mit der niedrigen Anfangsdosis von 0,25 mg einstellen lassen (für solche Fälle ist es sinnvoll, Requip® anstelle von Adartrel® zu verschreiben, da die 0,25-mg-Tabletten in einer viel grösseren und billigeren Packung erhältlich sind).

Dopaminerge Substanzen: Pharmakokinetik, Dosierung, Preis

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Opioide

Opioide können eingesetzt werden, wenn dopaminerge Substanzen nicht vertragen werden oder nicht genügend nützen. Die meisten Erfahrungen wurden mit schwachen bis mittelstarken Opioiden gesammelt, wobei mehrheitlich nur unkontrollierte Daten zur Verfügung stehen. An Doppelblindstudien gibt es zwei kleine Crossover-Untersuchungen. In der ersten verglich man bei 11 Personen während 2 Wochen Oxycodon (Oxycontin®, Oxynorm®) mit Placebo. Unter dem Opioid beobachtete man eine signifikante Besserung der Dysästhesien, der motorischen Unruhe sowie des Schlafs mit einer Abnahme des nächtlichen Aufwachens und der Beinbewegungen.(14) Bei der zweiten Studie handelt es sich um einen placebokontrollierten «Minivergleich» (n=6) zwischen Propoxyphen (in der Schweiz nicht mehr erhältlich) und Levodopa/Carbidopa; das Opioid nützte etwas besser als Placebo, aber weniger als Levodopa.(15)

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Benzodiazepine

Auch Benzodiazepine können beim Restless-Legs-Syndrom Beschwerden lindern. Es ist schwierig zu entschlüsseln, ob diese Wirkung spezifisch ist oder vor allem auf den hypnotischen Eigenschaften beruht, die zu einem längeren oder als besser empfundenen Schlaf verhelfen. Benzodiazepine sind ebenfalls kaum systematisch getestet worden. Die meisten Untersuchungen stützten sich auf Clonazepam (Rivotril®, 0,5 bis 2 mg/Tag). Andere Benzodiazepine oder verwandte Substanzen, die als Hypnotika eingesetzt werden, sind womöglich von vergleichbarer Wirksamkeit. Als Nachteil der Benzodiazepine lässt sich anführen, dass sich Toleranz und Abhängigkeit ausbilden können, was aber bei Patienten und Patientinnen mit Restless-Legs-Syndrom offenbar kaum je ein Problem darstellt.

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Antiepileptika

Aus der Gruppe der Antiepileptika wurde als erstes Carbamazepin (Tegretol® u.a.) zur Therapie des Restless-Legs-Syn-droms eingesetzt. So profitierten 174 Personen von einer 5-wöchigen Behandlung mit Carbamazepin (100 bis 300 mg pro Tag) signifikant mehr als von Placebo.(16) Eher verwendet wird heute Gabapentin (Neurontin®), das beim Restless-Legs-Syndrom jedoch nur rudimentär in Doppelblindstudien unter-sucht worden ist: Bei 24 Personen wirkte es gegen Restless--Legs-Beschwerden und periodische Beinbewegungen signifikant besser als Placebo,(17) und auch bei 16 Personen mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz konnte ein Nutzen nachgewiesen werden.(18) Zu Valproinsäure (in Form eines Retardpräpara-tes = z.B. Orfiril® long) existiert eine kleine Doppelblindstudie, in der sich mit einer Dosis von 600 mg/Tag dieselbe Wirksamkeit ergab wie mit Levodopa.(19) Antiepileptika werden insbesondere empfohlen, wenn beim Restless-Legs-Syndrom Schmerzen im Vordergrund stehen (oder zusätzlich eine schmerzhafte Neuropathie besteht).

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Schlussfolgerungen

Bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms entspringen viele Empfehlungen immer noch mehr einer Erfahrungsmedizin als den Ergebnissen fundierter Studien; insbesondere mangelt es auch an aussagekräftigen Langzeituntersuchungen. Bei der medikamentösen Therapie des Restless-Legs-Syndroms stehen Dopaminagonisten im Vordergrund. Da Ropinirol derjenige Dopaminagonist ist, mit dem die grössten Studien durchgeführt worden sind und der momentan als einziger offiziell zugelassen ist, bietet es sich als primäre Wahl an. Von Fachleuten wird aber oft Pramipexol vorgezogen, weil es die längere Halbwertszeit besitzt und man mit dieser Substanz mindestens so gute Erfahrungen gesammelt habe wie mit Ropinirol. Levodopa eignet sich vor allem als rasch wirkendes Bedarfsmedikament für Personen, die nur intermittierend über stärkere Beschwerden klagen oder in gewissen Situationen (Reisen) auf ein Medikament angewiesen sind. Wenn die Wirkung von dopaminergen Substanzen ungenügend ist oder nachlässt, stehen als zusätzliche Mittel Opioide, Benzodiazepine und Antiepileptika zur Verfügung (wobei alle beim Restless-Legs-Syndrom nicht offiziell zugelassen sind). Alle Medikamente sollen primär 1 bis 2 Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Oft muss für eine befriedigende medikamentöse Behandlung Etliches ausprobiert werden, indem man verschiedene Dosierungsschemen (inkl. Retardpräparate) oder Kombi-nationsbehandlungen versucht oder innerhalb derselben Medi-kamentengruppe die Substanz wechselt. Eine besondere Schwierigkeit stellt die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms in der Schwangerschaft dar. Oft lässt sich eine medikamentöse Therapie vermeiden, wenn man darauf hinweist, dass die Beschwerden mit der Geburt zurückgehen werden.4 Falls eine medikamentöse Behandlung nicht zu umgehen ist, bieten sich am ehesten schwache Opioide (rechtzeitig vor der Geburt absetzen), eventuell auch Bromocriptin oder Pergolid an. Für die Behandlung von Kindern gibt es ebenfalls keinerlei Daten, auf die man sich stützen kann. Als Beispiele für Internet-Adressen, die zum Restless-Legs-Syndrom Informationen für Fachpersonen oder für Laien (Patientenbroschüren in verschiedenen Sprachen) liefern, seien folgende genannt: http://www.rls.org – http://www.wemove.org/rls (Link nicht mehr aktiv) – http://www.ksm.ch/broschueren/RestlessLegs.pdf (Link nicht mehr aktiv).

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Literatur

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  2. Trenkwalder C et al. Lancet Neurol 2005; 4: 465-75
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  4. http://www.rls.org/pdf/2004_medical_bulletin.pdf
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Standpunkte und Meinungen

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Restless-Legs-Syndrom (15. November 2005)
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