Rotigotin

Synopsis

Rotigotin (Neupro®) ist ein Dopaminagonist, der in Form eines Hautpflasters zur Behandlung der Parkinson-Krankheit empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Wie Pramipexol (Sifrol®) und Ropinirol (Requip®) ist Rotigotin kein Ergotderivat. Die neue Substanz ist in ihrer chemischen Struktur von Dopamin abgeleitet. Rotigotin hat an D1-, D2- und D3-Dopaminrezeptoren agonistische Wirkung und bindet sich ausserdem an alpha2-adrenergische und an Serotonin-Rezeptoren. In Parkinson-Tiermodellen ergab die Verabreichung von Rotigotin eine Verbesserung der motorischen und nichtmotorischen Funktionen. Fortwährende Verabreichung führte nicht zu Dyskinesien. Bei Ratten zeigte sich ferner eine appetithemmende Wirkung von Rotigotin.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Rotigotin in hohem Mass präsystemisch metabolisiert («first pass») und deshalb nur minimal bioverfügbar. Dies ist jedoch nicht von Belang, da das Medikament nur als Hautpflaster verwendet wird. Dabei handelt es sich um ein Silikon-Matrixpflaster, das pro cm2 0,45 mg Rotigotin enthält. In 24 Stunden werden 46% der Dosis aus dem Pflaster freigesetzt. Die im Handel erhältlichen Pflaster mit einem Wirkstoffgehalt von 4,5 mg werden entsprechend mit «2 mg/24 h» bezeichnet; analog erfolgt die Bezeichnung der höher dosierten Pflaster. Transdermal wird im Durchschnitt eine biologische Verfügbarkeit von 37% erreicht. Die Bioverfügbarkeit variiert jedoch in Abhängigkeit vom Ort der Applikation und zeigt auch beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Wenn das Pflaster 24 Stunden getragen wird und täglich ein neues Pflaster angebracht wird, so sind die Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Tagen mehr oder weniger stabil («steady state»). Rotigotin wird extensiv metabolisiert; für die Biotransformation ist in erster Linie das Zytochrom-Isoenzym CYP2C19 verantwortlich. Die terminale Plasmahalbwertszeit nach transdermaler Anwendung beträgt 5 bis 7 Stunden. Das Medikament wird vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden; nur 23% einer Dosis finden sich im Stuhl.

Klinische Studien

Rotigotin wurde einerseits bei Frühstadien der Parkinson- Krankheit (ohne gleichzeitige Levodopa-Behandlung), anderseits auch als Zusatztherapie bei fortgeschrittener Parkinson- Krankheit (zusammen mit Levodopa) untersucht. Ausserdem gibt es Untersuchungen bei «Restless-Legs-Syndrome».

Parkinson-Frühstadium

In den folgenden Studien wurde von einem Parkinson- Frühstadium gesprochen, wenn die Betroffenen noch kein Levodopa benötigten und auf der fünfstufigen Hoehn-Yahr-Skala höchstens die Stufe 3 erreicht hatten.

In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie erhielten insgesamt 242 solche Kranke in fünf Gruppen während 11 Wochen täglich neue Hautpflaster, entweder mit Placebo oder mit einer von vier Rotigotin-Tagesdosen. Die Wirkung wurde anhand der
Subskalen II und III der «Unified Parkinson’s Disease Rating Scale» (UPDRS) beurteilt, die die motorischen Fähigkeiten und
die Alltagsaktivitäten erfassen. Mit den beiden höchsten Dosen (6 bzw. 8 mg/24 h) wurde die so gemessene Parkinsonsymptomatik signfikant besser beeinflusst als mit Placebo.(1)

In einer längeren Doppelblindstudie wurden 277 Personen mit einem Parkinson-Frühstadium mit Placebo- oder Rotigotin- Pflastern behandelt; nach initialer Dosissteigerung bis zu einer Dosis von 6 mg/24 h wurde diese Dosis während 6 Monaten weiter verabreicht. Die aktiv Behandelten erreichten eine signifikant stärkere Reduktion der UPDRS-II-III-Punkte; auch die Zahl der Personen, deren Punktezahl um mindestens 20% reduziert wurde («Responder»), war unter Rotigotin signifikant grösser.(2)

In der bisher grössten Studie bei Personen mit einem Parkinson- Frühstadium wurde Rotigotin mit Placebo und mit (oralem) Ropinirol (Requip®) verglichen. In dieser Doppelblindstudie bei insgesamt 561 Personen erfolgte eine allmähliche Dosissteigerung über rund drei Monate (Rotigotin: bis zu 8 mg/24 h; Ropinirol: bis zu 24 mg/Tag), gefolgt von einer stabilen, sechs Monate dauernden Phase. Die Responderrate unter Placebo betrug 30%, unter Rotigotin 52% und unter Ropinirol
70%. Damit war Rotigotin zwar Placebo signifikant überlegen; gegenüber Ropinirol war Rotigotin jedoch signifikant weniger
wirksam.(3)

Parkinson-Spätstadium

Rotigotin wurde auch bei fortgeschrittener Parkinson- Krankheit bei Personen, die mit Levodopa behandelt wurden, untersucht. Hier interessierte, ob sich die tägliche Dauer von «Off»-Perioden, während denen die motorischen Funktionen stark reduziert sind, beeinflussen liesse.

In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie erhielten 405 Personen mit einem Parkinson-Spätstadium Placebo oder eine von drei Rotigotin-Dosen (4, 8 oder 12 mg/24 h). Initial wurde die Dosis langsam zur Zieldosis auftitriert und dann während 7 Wochen weitergeführt. Nur mit der höchsten Rotigotin-Dosis wurde die «Off»-Zeit etwas deutlicher beeinflusst als von Placebo; aber auch dieser Unterschied war nicht signifikant.(4)

In einer anderen Doppelblindstudie erhielten 231 Personen nach initialer Dosistitration während 24 Wochen Rotigotin- Hautpflaster mit 8 oder 12 mg/24 h; 120 Personen wurden mit Placebopflastern behandelt. Als «Responder» wurden diejenigen bezeichnet, bei denen die «Off»-Zeit um wenigstens 30% abnahm. Es ergaben sich Responderraten von 34% (Placebo), 57% (8 mg/24 h) und 55% (12 mg/24 h).(5)

Eine weitere Doppelblindstudie diente dem placebokontrollierten Vergleich mit oralem Pramipexol (Sifrol®) bei insgesamt 506 Kranken mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit. Zunächst wurde die Tagesdosis während 7 Wochen bis zu einem Maximum von täglich 16 mg Rotigotin bzw. bis zu täglich 1,5 mg Pramipexol auftitriert und die so erreichte Dosis während 16 Wochen weitergeführt. Wie in der zuvor beschriebenen Studie galten Personen mit einer Reduktion der «Off»-Zeit von mindestens 30% als Responder. Unter Placebo waren 35%, unter Rotigotin 60% und unter Pramipexol 67% Responder. Dieses Resultat genügt nicht, um die «Nicht-Unterlegenheit» von Rotigotin gegenüber Pramipexol nachzuweisen.(4)

Restless-Legs-Syndrome

Gemäss einer Übersichtsarbeit,(6) in der über eine Poster- Präsentation berichtet wird, haben Rotigotin-Hautpflaster in einer sechswöchigen Doppelblindstudie mit 340 Teilnehmenden zu einer Abnahme der Tages- und Nachtsymptome bei Restless-Legs-Syndrome geführt. Im Vergleich mit Placebo erschienen Dosen zwischen 1 und 4 mg/24 h als wirksamer.

Unerwünschte Wirkungen

Rotigotin hat grundsätzlich die gleichen unerwünschten Wirkungen wie andere Dopaminagonisten. So verursacht es häufig Brechreiz und Erbrechen, Somnolenz und Schwindel. Schlafstörungen und starkes Schwitzen sind seltener. Andere Symptome wie Müdigkeit, Dyskinesien, hypotone Episoden, Verstopfung, periphere Ödeme und Rückenschmerzen sind nicht sicher häufiger als unter Placebo. Seltene Symptome sind Halluzinationen, Hypersexualität und Spielzwang.

Ein Problem der Dopaminagonisten sind die plötzlichen Schlafattacken. Diese kommen auch unter Rotigotin vor; mindestens
zwei solche Fälle sind beim Lenken eines Autos aufgetreten.1 Personen, bei denen solche Schlafattacken aufgetreten sind oder die unter Rotigotin eine ausgeprägte Somnolenz verspüren, dürfen während der Behandlung keine Fahrzeuge lenken.

Rotigotin-Hautpflaster führen rund dreimal häufiger als Placebo- Pflaster zu einer Hautreizung; dieses Problem wurde bei fast 40% der mit Rotigotin Behandelten beobachtet.(3) Meistens handelt es sich nicht um schwere kutane Reaktionen; Blasenbildung und Ulzerationen können jedoch vorkommen. Im Vergleich mit den oralen Präparaten Ropinirol und Pramipexol
verursacht Rotigotin mindestens ebenso häufig systemische Nebenwirkungen. In den Studien bei fortgeschrittener Parkinson-
Krankheit kam es zu 20 Todesfällen, wovon 16 unter Rotigotin (7 mit kardiovaskulärer Ursache); die europäischen Arzneimittelbehörden halten einen Zusammenhang mit dem Medikament für nicht gegeben.(4)

Interaktionen

Die Wirkung von Rotigotin wird wahrscheinlich durch die gleichzeitige Verabreichung von Dopaminantagonisten wie Neuroleptika oder Metoclopramid (Paspertin® u.a.) beeinträchtigt. Anderseits werden die dämpfenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem durch andere sedativ wirkende Medikamente (z.B. Benzodiazepine) verstärkt. Die bisher vorliegenden Daten lassen annehmen, dass Rotigotin keine schwerwiegenden pharmakokinetischen Interaktionen hervorruft.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Das Medikament ist in vier Pflastergrössen erhältlich, die 2, 4, 6 oder 8 mg Rotigotin pro 24 h freisetzen. Rotigotin ist zur Zeit in der Schweiz nur zur Behandlung von Parkinson-Frühstadien (ohne Levodopa) zugelassen. (In der EU ist es neu auch bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit zugelassen.) Um das Problem der Hautreaktionen einzuschränken, soll das Pflaster jeden Tag auf eine andere Hautstelle geklebt werden. Die gleiche Hautstelle darf erst zwei Wochen später wieder verwendet werden. Das Pflaster ist vor einer Magnetresonanz-Tomographie oder einer Kardioversion zu entfernen. Kinder sowie schwangere und stillende Frauen sollen nicht mit Rotigotin behandelt werden.

Rotigotin ist kassenzulässig; die 6-mg-Tagesdosis verursacht monatliche Kosten von 325 Franken. Zum Vergleich: eine Behandlung mit Pramipexol (Sifrol®, 3-mal 0,5 mg/Tag) kostet 200 Franken monatlich.

Kommentar

Mögliche Vorteile des Rotigotin-Hautpflasters gegenüber oralen Präparaten – gleichmässigere Wirkung, geringere Symptome beim morgendlichen Erwachen, weniger Dyskinesien – sind bisher nicht überzeugend dokumentiert. Das Pflaster ist zwar praktisch anzuwenden, verursacht jedoch nicht selten lokale Hautreaktionen. Die oralen Medikamente Pramipexol und Ropinirol scheinen gesamthaft die Parkinson-Symptomatik eher besser zu beeinflussen. Beim aktuellen Wissensstand fehlen genügende Argumente, weshalb statt oralen Dopaminagonisten das Rotigotin-Hautpflaster verwendet werden sollte.

Standpunkte und Meinungen

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Rotigotin (10. Mai 2007)
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pharma-kritik, 28/No. 16
PK168

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