Pharma-Kritik

Rosiglitazon

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 21 , Nummer 09, PK316
Redaktionsschluss: 8. April 2000
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Synopsis

Rosiglitazon (Avandia®) ist ein neues orales Antidiabetikum, das zur Behandlung des Typ-2-Diabetes empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Rosiglitazon gehört zu einer neuen Klasse von oralen Antidiabetika, den Glitazonen, bei denen es sich chemisch um Thiazolidindione handelt. Glitazone aktivieren einen Rezeptor im Zellkern ("Peroxisomal Proliferator Activator Receptor gamma", PPARg), der die Transkription von Genen reguliert, die am Glukose- und Fettstoffwechsel beteiligt sind. Dadurch nehmen in Leber-, Fett- und Muskelzellen die Insulinrezeptoren zu und es erhöht sich die Empfindlichkeit gegenüber Insulin. Die blutzuckersenkende Wirkung von Glitazonen ist somit an Insulin gebunden. In der Leber, im Fettgewebe und in den Muskeln steigern die Glitazone die Glukoseaufnahme und den Glukoseverbrauch und bremsen die Glukoneogenese; zudem hemmen sie die Triglyzeridsynthese und die Freisetzung von freien Fettsäuren. Die Glitazone haben keine Wirkung auf die Insulinsekretion im Pankreas.(lit)

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Pharmakokinetik

Rosiglitazon wird rasch resorbiert, so dass maximale Plasmaspiegel nach 1 Stunde erreicht sind. Die biologische Verfügbarkeit wird mit 99% angegeben. Die Verabreichung mit einer Mahlzeit verlangsamt die Resorption, ändert aber nichts an der aufgenommenen Wirkstoffmenge. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon beträgt über 99%. Rosiglitazon wird in der Leber über das Zytochrom-P450-System abgebaut, wobei vor allem die CYP2C8- und daneben die CYP2C9-Isoform verantwortlich sind. Die Metaboliten, obschon teilweise pharmakologisch aktiv, scheinen nicht zur Wirkung von Rosiglitazon beizutragen. Die Halbwertszeit von Rosiglitazon liegt zwischen 3 und 4 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ändert sich die Plasmaproteinbindung, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht nötig. Bei Leberinsuffizienz fand sich eine Verlängerung der Halbwertszeit etwa um das 1½fache (im Prinzip gilt das Mittel bei solchen Personen aber als kontraindiziert, siehe unten).(lit)

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Klinische Studien

Gemäss den Angaben der Herstellerfirma haben in klinischen Studien über 4'500 Personen - davon etwa 2'000 mindestens 1 Jahr lang - Rosiglitazon erhalten. Es handelte sich um Männer und Frauen mit einem Typ-2-Diabetes, bei denen im Durchschnitt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel über 10,2 mmol/l und der HbA1c-Wert über 8% lag.(1,3) Der Grossteil der Resultate ist erst in Kurzform veröffentlicht.

In einer 12 Wochen dauernden Doppelblindstudie, die 311 Personen umfasste, wurden vier verschiedene Rosiglitazon-Dosen (2mal 0,05, 0,25, 1 oder 2 mg/Tag) mit Placebo verglichen. Während die Nüchtern-Blutzuckerspiegel unter Placebo und den beiden niedrigeren Rosiglitazon-Dosierungen nicht sanken, führten die beiden höheren Dosierungen zu einer signifikanten Reduktion; mit einer Dosis von 2mal 1 mg/Tag lag die durchschnittliche Senkung des Nüchtern-Blutzuckerspiegels nach 12 Wochen zwischen 1,0 und 1,5 mmol/l, mit 2mal 2 mg/Tag bei 2,0 mmol/l. Auch der Prozentsatz der Personen, bei denen der Nüchtern-Blutzuckerspiegel um mindestens 20% oder unter 7,8 mmol/l fiel, war unter den beiden höheren Rosiglitazon-Dosen deutlich höher. Die HbA1c-Werte wurden in allen fünf Gruppen praktisch nicht beeinflusst.(4)
Aus Daten von weiteren placebokontrollierten Studien, alle nur als "Abstract" vorliegend, lässt sich zusammenfassen: Die Wirkung von Rosiglitazon ist bis zu 8 mg/Tag dosisabhängig; eine höhere Dosis (12 mg/Tag) zeigt keinen zusätzlichen blutzuckersenkenden Effekt mehr. Bei genügend langer Behandlung lässt sich mit Rosiglitazon neben dem Nüchtern-Blutzuckerspiegel auch der HbA1c-Wert signifikant senken.(1)

In einer Studie, die noch nicht im Detail publiziert ist, wurde Rosiglitazon in zwei Dosierungen mit einem Sulfonylharnstoff verglichen. 587 Personen erhielten 1 Jahr lang doppelblind entweder Rosiglitazon (2mal 2 oder 4 mg/Tag) oder Glibenclamid (Daonil® u.a.). In der Glibenclamid-Gruppe begann man mit einer Dosis von 2,5 oder 5 mg/Tag und steigerte bei Bedarf während der ersten 3 Monate bis auf 15 mg/Tag; die restlichen 9 Monate wurde mit der individuell ermittelten Dosis fortgefahren (Medianwert: 7,5 mg/Tag). Mit der niedrigen Rosiglitazon-Dosis fiel der Nüchtern-Blutzuckerspiegel innerhalb 1 Jahres von 10,6 auf 9,2 mmol/l und der HbA1c-Wert von 8,1 auf 7,8%; bei 36% der Behandelten konnte der Nüchtern-Blutzuckerspiegel unter 7,8 mmol/l gesenkt werden. Mit der höheren Rosiglitazon-Dosis betrugen die entsprechenden Zahlen 10,9/8,6 mmol/l, 8,2/7,7% und 51%, mit Glibenclamid 10,6/8,9 mmol/l, 8,2/7,4% und 37%.(5,2) Allgemein lassen die bisher vorliegenden Daten annehmen, dass die HbA1c-Werte mit Rosiglitazon weniger gut gesenkt werden können als z.B. mit Sulfonylharnstoffen.(6)

Rosiglitazon ist auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika und mit Insulin geprüft worden. In einer Doppelblindstudie erhielten 574 Personen, die bereits unter einer Behandlung mit Glibenclamid, Gliclazid (Diamicron®) oder Glipizid (Glibenese®) standen, während 6 Monaten zusätzlich Rosiglitazon (2mal 1 oder 2 mg/Tag) oder Placebo. Die Kombination von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff bewirkte eine zusätzliche, dosisabhängige Reduktion des Nüchtern-Blutzuckerspiegels (1,0 bis 2,1 mmol/l) und des HbA1c-Wertes (0,5 bis 0,9%).(7) Die Kombination von Rosiglitazon mit Metformin (Glucophage®, 2,5 g/Tag) führte zu einem vergleichbaren Resultat, wobei die Effekte auf Nüchtern-Blutzuckerspiegel und HbA1c-Wert - entsprechend der höheren Rosiglitazon-Dosis (1mal 4 oder 8 mg/Tag) - noch etwas ausgeprägter waren.(8) In beiden Studien war die Blutzuckerkontrolle in den Rosiglitazon-Gruppen signifikant besser als in der Placebo-Gruppe. Über die Kombination von Rosiglitazon mit Insulin wird nur kurz berichtet, wobei auch hier der zusätzliche Effekt von Rosiglitazon zu erkennen ist.(lit)

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Unerwnschte Wirkungen

Troglitazon - ein anderes Glitazon, das in der Schweiz nie erhältlich war und vor kurzem weltweit aus dem Handel zurückgezogen wurde - kann in Einzelfällen gefährliche Leberschäden auslösen. In den bisher durchgeführten Studien fanden sich keine Hinweise, dass Rosiglitazon ebenfalls hepatotoxisch ist. Seit das Medikament eingeführt worden ist, sind jedoch einige Fälle von Leberschäden unter Rosiglitazon beobachtet worden. Zu zwei Fällen liegt eine genauere Dokumentation vor: bei zwei Männern kam es nach zwei bis drei Wochen Behandlung mit Rosiglitazon zu einer ausgeprägten Leberzellschädigung.(9,10)
Unter Rosiglitazon steigen die Cholesterinspiegel um durchschnittlich 20% an; neben dem LDL-Cholesterin steigt allerdings auch das HDL-Cholesterin an. Bei rund 5% der Behandelten entwickeln sich Ödeme, das Medikament führt zu einer Zunahme des Plasmavolumens. Mit einer Gewichtszunahme ist zu rechnen; unter höheren Dosen kann diese innerhalb eines Jahres etwa 3 kg betragen. Etwa 2% entwickeln eine Anämie; der Hämoglobinwert kann um bis zu 1 g/dl abnehmen. Ob Rosiglitazon (wie Troglitazon) zu einer Abnahme des Blutdrucks führt, ist nicht dokumentiert. Rosiglitazon scheint praktisch kein Hypoglykämie-Risiko mit sich zu bringen. In Tierversuchen hatte Rosiglitazon Auswirkungen auf den Hormonhaushalt; es ist unklar, ob es sich dabei um klinisch relevante Veränderungen handelt. Bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen kann unter Rosiglitazon wieder eine Ovulation auftreten.

Interaktionen

Bislang sind keine Interaktionen mit anderen Medikamenten beschrieben. Es ist aber zu bedenken, dass Medikamente, die CYP2C8/9 induzieren oder hemmen, unter Umständen die Plasmaspiegel von Rosiglitazon beeinflussen.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Rosiglitazon (Avandia®) ist als Filmtabletten zu 2, 4 oder 8 mg erhältlich, zur Zeit aber in der Schweiz nicht kassenzulässig. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg/Tag; bei Bedarf kann nach einigen Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden. Rosiglitazon wird, unabhängig vom Essen, in ein oder zwei Dosen pro Tag eingenommen, wobei es zweimal täglich verabreicht vermutlich etwas wirksamer ist. Vor Beginn einer Therapie mit Rosiglitazon sollen die Transaminasenwerte bestimmt und danach mindestens 1 Jahr lang 1- bis 2monatlich kontrolliert werden. Liegen die Transaminasenwerte wiederholt über dem 3fachen der Norm oder treten Symptome eines Leberschadens auf (Oberbauchschmerzen, Ikterus u.a.), soll Rosiglitazon sofort gestoppt werden. Bei einer manifesten Lebererkrankung oder -insuffizienz darf Rosiglitazon nicht verwendet werden. Auch bei Herzinsuffizienz ist wegen der möglichen Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten. Das Medikament soll bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Kindern nicht verwendet werden. Die monatlichen Kosten betragen, je nach Dosierung, zwischen 91 und 183 Franken. Andere orale Antidiabetika sind weitaus billiger: Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag), von dem mehrere Generika erhältlich sind, kostet pro Monat zwischen 6 und 38 Franken; bei Metformin (Glucophage®, 500 bis 2550 mg/Tag) sind es 10 bis 35 Franken.

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Kommentar

Rosiglitazon ist das erste in der Schweiz verfügbare orale Antidiabetikum aus der Gruppe der sogenannten "Insulinsensitizer". Die Substanz besitzt eine dokumentierte blutzuckersenkende Wirkung. Es gibt indessen erst eine Studie, in der Rosiglitazon mit einem anderen oralen Antidiabetikum, einem Sulfonylharnstoff, verglichen worden ist. Ein überzeugender Vorteil von Rosiglitazon gegenüber Sulfonylharnstoffen oder Metformin lässt sich daraus nicht ableiten - was man bei einem Mittel, das dermassen viel teurer ist, eigentlich erwarten müsste. Natürlich existieren auch noch keine Langzeituntersuchungen mit Rosiglitazon, die eine günstige Wirkung auf diabetische Spätkomplikationen nachwiesen. Noch sind nicht alle Zweifel ausgeräumt, dass die Hepatotoxizität nur Troglitazon betrifft und es sich nicht um einen Klasseneffekt der Glitazone handelt. Somit dürfte im Augenblick in der Verschreibung von Rosiglitazon grösste Zurückhaltung geboten sein.

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Literatur

  1. Barman Balfour JA, Plosker GL. Drugs 1999; 57: 921-30
  2. Anon. Med Lett Drugs Ther 1999; 41: 71-3
  3. http://www.upmc.edu/druginfo/InternalAccess/Documents/LongForms/ rosiglitazone.htm
  4. Patel J et al. Diabetes Obesity Metab 1999; 1: 165-72
  5. http://www.diabetes.org/am99/NumberResults.asp?idAbs=0494
  6. http://www.citizen.org/hrg/publications/1514.htm
  7. Wolffenbuttel BHR et al. Diabet Med 2000; 17: 40-7
  8. Fonseca V et al. JAMA 2000; 283: 1695-702
  9. Forman LM et al. Ann Intern Med 2000; 132: 118-21
  10. Al-Salman J et al. Ann Intern Med 2000; 132: 121-4
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Standpunkte und Meinungen

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