Prophylaxe und Therapie der Osteoporose

Die Osteoporose gehört zu den bedeutendsten Erkrankungen älterer Leute. Rund 40% aller Frauen und 15% aller Männer erleiden mindestens einmal im Leben eine osteoporosebedingte Fraktur. Proximale Femurfrakturen haben bezüglich Mortalität und Morbidität wesentlich mehr Gewicht als Wirbelkörperfrakturen und distale Vorderarmfrakturen, da sie bei etwa 20% der Betroffenen zum Tod und bei ebenfalls rund 20% zu definitiver Pflegebedürftigkeit führen. In der Schweiz verursacht die Osteoporose jährlich 1,3 Milliarden Franken direkte Kosten, die Tendenz ist steigend. Diese Zahlen unterstreichen, welch grosse Bedeutung einer wirksamen Prophylaxe und Therapie der Osteoporose zukommt.

Eine früher in pharma-kritik publizierte Übersicht zeigte, dass bis 1994 weder zur primären noch zur sekundären Prävention osteoporotisch bedingter Frakturen Ergebnisse von methodisch aussagekräftigen Studien vorlagen.(1) Seither sind die Resultate verschiedener grosser Studien publiziert worden. Welche neuen Erkenntnisse ergeben sich daraus?

Die Osteoporose ist charakterisiert durch eine erhöhte Frakturanfälligkeit infolge abnormer ossärer Mikroarchitektur und erniedrigter Knochendichte. Das Frakturrisiko wird jedoch nicht nur durch Eigenschaften des Knochens, sondern in hohem Masse auch durch extraossäre Faktoren (Körperbau, Muskelmasse, Alter, Sturzhäufigkeit) definiert. Rund ein Drittel aller über 65jährigen stürzt pro Jahr mindestens einmal, wobei 5% der Stürze eine Fraktur verursachen. Mit zunehmendem Alter steigt nicht nur das Sturzrisiko, sondern auch das Risiko, sich bei einem Sturz eine Fraktur zuzuziehen. So nimmt beispielsweise die Inzidenz von proximalen Femurfrakturen bei Frauen ab 65 Jahren, bei Männern ab 70 Jahren exponentiell zu. Eine Verminderung der Knochendichte stellt nur einen von zahlreichen Risikofaktoren dar, eine osteoporotisch bedingte Fraktur zu erleiden. Es ist deshalb nicht überraschend, dass Frakturen im Einzelfall schlecht voraussehbar sind, wenn man sich ausschliesslich auf die Knochendichte abstützt.

Zur Beurteilung des Nutzens einer medikamentösen Osteoporosetherapie sind namentlich zwei Überlegungen zu berücksichtigen:
1. Zuverlässig lässt sich der Nutzen eines Medikamentes nur anhand von Doppelblindstudien beurteilen, in denen die Zahl neu aufgetretener Frakturen (Frakturinzidenz) unter aktiver Therapie mit jener unter Placebo verglichen wird. Ergebnisse aus Verlaufsstudien können aufgrund des Selektionsbias den Nutzen der Intervention überschätzen. Auch wenn kumulierte Frakturraten als Resultat angegeben werden, wird der Nutzen zu hoch eingeschätzt, da hier wiederholte Frakturen bei den gleichen Individuen als unabhängige Ereignisse gewertet werden.
2. Studien, in denen die Wirksamkeit eines Medikamentes lediglich mittels Knochendichtemessung beurteilt wird, kommt nur eine geringe Aussagekraft zu, da nicht immer ein Zusammenhang zwischen Knochendichte und Frakturrisiko besteht.(2) In den letzten Jahren sind nur wenige Studien veröffentlicht worden, die diesen Anforderungen genügen.(3) Hier sollen nun im wesentlichen die Erkenntnisse zusammengefasst werden, die sich auf die Osteoporose von Frauen nach der Menopause beziehen.

Über das Bisphosphonat Alendronat (Fosamax®) wurde 1996 in pharma-kritik ausführlich berichtet.(7) Seither wurden drei grosse Studien publiziert.

Primärprävention

Eine multizentrische Doppelblindstudie umfasste 4432 Frauen im Alter von 54 bis 81 Jahren, deren Knochendichte im Schenkelhalsbereich mindestens um 1,6 Standardabweichungen unter jener von jungen Frauen lag ("T-Score" von -1,6 oder schlechter), und die bei Studienbeginn radiologisch keine Wirbelfrakturen aufwiesen. Während durchschnittlich 4,2 Jahren wurde Alendronat (in den ersten zwei Jahren 5 mg/Tag, später 10 mg/Tag) oder Placebo verabreicht. 80% aller Frauen wurden zusätzlich mit 500 mg Kalzium und 250 IE Colecalciferol pro Tag behandelt. Der primäre Endpunkt war das Auftreten einer symptomatischen Fraktur. Die Resultate von 82% aller Teilnehmerinnen konnten ausgewertet werden. In der Alendronat-Gruppe erlitten 272 Frauen (12%), in der Placebo-Gruppe 312 Frauen (14%) mindestens eine symptomatische Fraktur. Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant. Die Knochendichte nahm in der Alendronat-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe durchschnittlich um 5 bis 6% zu. Anhand des initialen "T-Scores" wurden Posthoc-Subanalysen durchgeführt. Sie zeigten, dass Frauen mit sehr niedriger Knochendichte ("T-Score" von -2,5 oder schlechter) von Alendronat profitierten: In der Alendronatgruppe trat bei 107 Frauen (13%), in der Placebogruppe bei 159 Frauen (20%) mindestens eine symptomatische Fraktur auf.(8)

An einer kürzeren Doppelblindstudie nahmen 1908 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren teil, deren im Lendenwirbelsäulenbereich gemessene Knochendichte mindestens um 2,0 Standardabweichungen unter jener von jungen Frauen lag. Sie erhielten während einem Jahr täglich 10 mg Alendronat oder Placebo. Alle Teilnehmerinnen nahmen zudem täglich 500 mg Kalzium ein. Die Knochendichte nahm unter Alendronat gegenüber Placebo um durchschnittlich 3 bis 5% zu. Unter der Behandlung mit Alendronat erlitten innerhalb von 12 Monaten 19 Frauen (2%), unter Placebo dagegen signifikant mehr, nämlich 37 Frauen (4%) eine symptomatische Fraktur. Die Aussagekraft dieser Studie wird allerdings durch methodologische Mängel (Vergleich der Knochendichte und nicht der Frakturrate als primärer Endpunkt; vor Studienbeginn kein radiologischer Ausschluss von Wirbelfrakturen) geschmälert.(lit)

Sekundärprävention

Die wichtigsten Fragen in der Osteoporose-Diagnostik lauten: Welche Frauen haben ein erhöhtes Frakturrisiko, und wie können sie einfach und zuverlässig identifiziert werden?

Anamnestische und klinische Daten sind bezüglich Frakturrisiko insgesamt mindestens ebenso aussagekräftig wie die Knochendichte. Das Frakturrisiko ist in erster Linie bei Frauen erhöht, die über 65 Jahre alt sind und deren Mutter osteoporosebedingte Frakturen erlitten hat. Generell steigt das Risiko nach der Menopause allmählich an; so ist das Risiko schon früh erhöht bei Frauen mit einer Menopause oder beidseitigen Ovarektomie im Alter von weniger als 45 Jahren. Erhöht ist das Frakturrisiko auch bei einem Körpergewicht von weniger als 60 kg, bei längerer Bettlägerigkeit (täglich mehr als 20 Stunden im Bett) und - wegen der Sturzgefahr - bei Einnahme eines langwirkenden Benzodiazepines, bei neurologisch bedingten Gangstörungen und bei Sehstörungen. Das höchste Frakturrisiko weisen Frauen auf, die bereits eine osteoporosebedingte Fraktur erlitten haben.
(Auf die Problematik sekundärer Osteoporoseformen - z.B. nach Kortikosteroidverabreichung - soll hier nicht eingegangen werden.)

Biochemisches Merkmal der primären Osteoporose ist eine beschleunigte Knochenresorption. Leider sind jedoch die zur Zeit verfügbaren Knochenresorptions-Parameter (z.B. Konzentration der Telopeptide und Pyridinoline im Urin) zu wenig zuverlässig in der individuellen Frakturvorhersage, als dass sich ihre routinemässige Bestimmung lohnen würde.(18)

Die Dualenergie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) hat sich als beste Methode zur Messung der Knochendichte durchgesetzt; sie ist das einzige Verfahren, für das Langzeitergebnisse zur prognostischen Bedeutung der Knochendichte vorliegen. In der Regel wird die Knochendichte im Bereich des Schenkelhalses und des zweiten bis vierten Lendenwirbelkörpers gemessen, wobei die Schenkelhalswerte besser standardisiert sind und wegen geringerer Artefaktanfälligkeit vor allem bei älteren Leuten als zuverlässiger angesehen werden.(19)

Die heute sehr populäre quantitative Ultraschalluntersuchung weist gegenüber der DXA den Nachteil auf, die Dichte von Knochen (Kalkaneus, Phalangen) zu messen, deren Eigenschaften nur sehr beschränkt mit jenen der von osteoporotischen Komplikationen betroffenen Knochen übereinstimmen. Die Ultraschalluntersuchung gilt bisher nicht als validierte Methode. Gemäss der WHO liegt eine Osteoporose vor, wenn die mittels DXA bestimmte Knochendichte mindestens um 2,5 Standardabweichungen unter jener von 20- bis 29jährigen gesunden weissen Personen liegt. Ist die Knochendichte nur um 1,0 bis 2,4 Standardabweichungen reduziert, so spricht man von Osteopenie.

Die Mehrzahl der Fachleute ist sich heute einig, die Densitometrie erlaube keine verbindliche Aussage zur individuellen Frakturgefährdung.(20) Dass die Knochendichte als Surrogat-Parameter gar irreleiten kann, wird durch die Tatsache untermauert, dass es unter Fluoriden trotz zunehmender Knochendichte zu vermehrten Extremitäten-Frakturen kommen kann.(2)
Dennoch empfehlen viele, die Knochendichte bei allen Frauen zu messen, die - zusätzlich zur Menopause - mindestens einen Risikofaktor für osteoporotisch bedingte Frakturen aufweisen oder die bereits eine Fraktur erlitten haben. Noch weiter gehen die aktuellen amerikanischen Richtlinien mit äusserst komplizierten Algorithmen, nach denen schliesslich sämtliche weissen Frauen nach der Menopause einer Densitometrie zugeführt werden müssten.

Ein rationales Vorgehen könnte so aussehen: Eine densitometrische Untersuchung wird nur bei jenen Frauen durchgeführt, die bisher keine Fraktur erlitten haben, die aber aufgrund der Anamnese ein hohes Frakturrisiko aufweisen und deshalb für eine primärpräventive Behandlung mit Alendronat in Frage kommen könnten. Gut wäre es, wenn sich so das individuelle Frakturrisiko einschätzen liesse. Dies ist vorläufig nicht möglich, da keine entsprechende Risikoskala zur Verfügung steht. Frauen, die bereits osteoporosebedingte Frakturen erlitten haben, lassen sich ohne vorgängige Densitometrie einer sekundärpräventiven Behandlung zuführen. In der Praxis ist allerdings oft sowohl von ärztlicher wie von Patientinnen-Seite her das Bedürfnis nach einer Überprüfung des Behandlungserfolgs vorhanden; ohne initiale DXA ist dies nicht realisierbar.

Bei niedrigem Frakturrisiko kann grundsätzlich auf eine Densitometrie verzichtet werden.

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