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Pharma-Kritik

Losartan

Thomas Kappeler
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 03, PK416
Redaktionsschluss: 14. September 1995
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Synopsis

Losartan (Cosaar®) ist ein Angiotensin-II-Rezeptoren-Antagonist, der zur Behandlung der essentiellen Hypertonie empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Losartan (DuP 753) ist der erste Angiotensin-Antagonist, der oral verabreicht werden kann. Es handelt sich um ein benzylsubstituiertes Imidazolderivat, eine nicht-peptidische Verbindung. Losartan blockiert die Angioten sinrezeptoren selektiv, kompetitiv und ohne agonistische Aktivität. Das Medikament geht nur mit einem der zwei zur Zeit bekannten Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) eine Bindung ein. Durch die Besetzung dieses Rezeptors werden alle wesentlichen biologischen Wirkungen von Angiotensin II, die zur Entstehung einer Hypertonie beitragen können, hochspezifisch antagonisiert. Unter Losartan steigen die Plasma-Renin-Aktivität und die Angiotensin-II-Spiegel im Plasma an.(1)

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Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Losartan rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel lassen sich etwa eine Stunde nach oraler Gabe messen. Die biologische Verfügbarkeit beträgt rund 25%. Losartan hat eine Plasmahalbwertszeit von 2 Stunden. Der wichtigste Metabolit, ein Karbonsäurederivat (E-3174), ist pharmakologisch wesentlich aktiver als die Muttersubstanz. Maximalwerte von E-3174 können nach 2 bis 4 Stunden beobachtet werden. E-3174 wird mit einer Halbwertszeit von 4 Stunden (nach anderen Untersuchungen: 6 bis 9 Stunden) relativ langsam aus dem Plasma entfernt und erreicht etwa die doppelten Plasmakonzentrationen von Losartan.(2) Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie gelangt Losartan ins Zentralnervensystem; es ist möglich, dass die Blockierung zentraler Rezeptoren zur blutdrucksenkenden Wirkung beiträgt.(3) Nach bisher nicht in den Einzelheiten publizierten Studien erfolgt die Ausscheidung von Losartan und E-3174 mindestens zur Hälfte über die Galle. Nur etwa 10% einer verabreichten Dosis finden sich innerhalb von 24 Stunden als aktive Substanzen (Losartan + E-3174) im Urin.(2)

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Klinische Studien

An den bisher mit Losartan ausgeführten Studien haben mindestens 3000 Patienten teilgenommen. Das neue Medikament ist mit Placebo, ACE-Hemmern, Atenolol (Tenormin® u.a.), Felodipin (Munobal®, Plendil®) und Diuretika verglichen worden. Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch grösstenteils bisher nicht veröffentlicht.

Arterielle Hypertonie
In einem doppelblinden Vergleich mit Placebowurden verschiedene Losartan-Dosen eingesetzt. Je etwa 30 Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie erhielten während vier Wochen entweder Placebo oder einmal täglich 50 oder 100 mg Losartan oder zweimal täglich 50 mg Losartan. In allen aktiv behandelten Gruppen konnte eine klinisch relevante Blutdrucksenkung beobachtet werden. Am wirksamsten war die Verabreichung von zweimal 50 mg Losartan täglich; damit wurde im Durchschnitt eine Blutdrucksenkung von 13/8 mm Hg erreicht.(4)
In einer grösseren, 12 Wochen dauernden Studie wurde die Wirkung von Losartan bei Patienten untersucht, die nach vier Wochen Hydrochlorothiazid-Behandlung(Esidrex®, 25 mg/Tag) noch einen erhöhten Blutdruck hatten. 25, 50, oder 100 mg Losartan, immer nur einmal täglich wurden bei insgesamt 304 Personen doppelblind mit Placebo verglichen. Alle Patienten erhielten weiterhin Hydrochlorothiazid. Die Blutdruckkontrollen erfolgten 22 bis 26 Stunden nach der Verabreichung des Medikamentes. Mit Losartan liess sich dosisabhängig eine weitere Blutdrucksenkung erreichen, die meistens schon nach drei Wochen kombinierter Behandlung ihr höchstes Ausmass erreicht hatte.(5)
Ganz verschiedene Losartan-Dosen (einmal täglich 10, 25, 50, 100 oder 150 mg) wurden in einer grossen Doppelblindstudie auch mit Enalapril (Reniten®, 20 mg/Tag) und Placebo verglichen. 576 Personen mit leichter oder mittelschwerer essentieller Hypertonie wurden während acht Wochen behandelt. Im Vergleich mit der Placebowirkung konnte mit Enalapril und Losartan-Tagesdosen von 50, 100 und 150 mg eine statistisch signfikante und klinisch relevante Blutdrucksenkung erreicht werden. Im Mittel liess sich der Blutdruck mit 20 mg Enalapril um 15/11 mm Hg und mit 50 mg Losartan um 13/10 mm Hg senken. Niedrigere Losartan- Dosen hatten zwar auch einen antihypertensiven Effekt; dieser hielt jedoch nicht während 24 Stunden an.(6)
In einem anderen, kleineren Vergleich zwischen Losartan (100 mg/Tag) und Enalapril (20 mg/Tag) fand sich ebenfalls eine ähnliche blutdrucksenkende Wirkung der beiden Medikamente. Nach sechs Wochen Losartan- Verabreichung konnte eine mässig erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und ein reduzierter Aldosteron-Plasmaspiegel festgestellt werden; die Plasma-Noradrenalinkonzentration, die nach zwei Wochen Behandlung angestiegen war, unterschied sich später nicht mehr signifikant von den Ausgangswerten. Die Autoren dieser Studie vermuten, diese biochemischen Veränderungen hätten keine Bedeutung für die antihypertensive Wirkung.(7)
Nach Angaben der Herstellerfirma hat Losartan in Tagesdosen von 50 bis 100 mg eine ähnliche blutdrucksenkende Wirkung wie übliche Dosen von Atenolol oder Felodipin und soll einer einmal-täglichen Verabreichung von Captopril überlegen sein.

Herzinsuffizienz
Losartan, bisher nur zur Behandlung der Hypertonie zugelassen, ist auch bei Kranken mit Herzinsuffizienz untersucht worden.
In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden die Auswirkungen von Losartan-Einzeldosen untersucht: Bei 66 Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion unter 40% liess sich eine gefässerweiternde Wirkung nachweisen, die jedoch bei einer Dosis von 25 mg bereits ihr Maximum erreichte. Höhere Dosen (75 und 150 mg) ergaben keine weitere Vasodilatation, dagegen verstärkte neurohumorale Effekte (Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und der Angiotensin-II-Spiegel).(8)
In einer anderen Doppelblindstudie erhielten 134 Patienten mit Herzinsuffizienz während 12 Wochen Placebo oder Losartan (2,5, 10, 25 oder 50 mg/Tag): Signifikante Unterschiede zu Placebo konnten initial und nach längerer Anwendung jeweils für etwa 12 Stunden nach der Verabreichung von 50 mg Losartan nachgewiesen werden. Blutdruck, systemischer Widerstand und Pulmonalkapillardruck wurden gesenkt; bei der Untersuchung nach 12 Wochen fand sich auch eine diskrete, aber statistisch signifikante Senkung der Herzfrequenz.(9)

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Unerwüschte Wirkungen

Gemäss einer Analyse der bis Ende 1994 durchgeführten (grösstenteils noch unveröffentlichten) Doppelblindstudi en, in denen rund 2900 Personen Losartan erhielten, traten unter diesem Medikament folgende unerwünschte Ereignisse auf: Kopfschmerzen (bei 14% der Behandelten), Atemwegsinfektionen (6,5%), Schwindel (4%), Müdigkeit (4%) und Husten (3%). Die Inzidenz fast aller dieser Symptome war jedoch bei den mit Placebo behandelten Personen (n=535) praktisch identisch. Einzig Schwindel wurde unter Losartan deutlich häufiger beobachtet.(10) Vereinzelt verursacht Losartan initial eine deutlicher ausgeprägte orthostatische Hypotonie.
Husten und Angioödem, die für ACE-Hemmer charakteristischen Nebenwirkungen, sind wahrscheinlich Folge der unter diesen Medikamenten erhöhten Bradykininspiegel. Unter Angiotensin-II-Antagonisten wie Losartan sollten diese Nebenwirkungen nicht auftreten. Tatsächlich war bisher Husten unter Losartan nicht häufiger als unter Placebo; auch ein Angioödem ist noch nicht beobachtet worden.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Losartan (Cosaar®) ist als Tabletten zu 50 mg erhältlich; das Medikament ist ab 15. September 1995 kassenzulässig. Als initiale Dosis wird 50 mg/Tag empfohlen. Wenn ein (z.B. diuretikainduziertes) Volumendefizit vorliegt, sind die gleichen Vorsichtsmassnahmen wie bei ACE-Hemmern (vorübergehendes Absetzen der Diuretika) am Platz. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis verdoppelt oder ein Diuretikum (z.B. Hydrochlorothiazid 12,5 bis 25 mg/Tag) hinzugefügt werden. Erfahrungen mit Losartan in der Schwangerschaft fehlen; in Analogie zu den ACE-Hemmern muss das Medikament aber in der Schwangerschaft als kontraindiziert angesehen werden. Auch stillende Frauen und Kinder sollten kein Losartan erhalten. Bei einer Tagesdosis von 50 mg Losartan ist mit monatlichen Kosten von etwa 59 Franken zu rechnen. Da erst beschränkt Vergleiche mit verschiedenen ACE-Hemmer-Dosen vorliegen, ist der Kostenvergleich schwierig. Eine 10-mg-Tagesdosis von Enalapril kostet z.B. CHF 34.35 monatlich.

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Kommentar

Losartan ist zweifellos eine vielversprechende Substanz. Die Möglichkeit, auf eine neue Art und Weise in die Funktionen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems einzugreifen, eröffnet die Perspektive, noch besser und mit noch geringeren Nebenwirkungen als mit den ACE-Hemmern behandeln zu können. Ob allerdings Losartan diese Erwartungen erfüllen kann, ist heute noch ungewiss. Die bisher erst bruchstückhaft veröffentlichten Studien lassen den Schluss, Losartan hätte eine anderen Antihypertensiva gleichwertige Wirkung auf den Blutdruck, noch nicht definitiv zu. So weiss man z.B. nicht, ob Losartan als Monotherapie ebenso wirksam ist wie die mindestens fünfmal billigeren Diuretika (für die zudem ein solider Nachweis eines langfristigen Nutzens vorliegt). Die bisherigen, beschränkten Erfahrungen erlauben auch nicht, seltene Nebenwirkungen von Losartan zuverlässig auszuschliessen. Die Beantwortung dieser Fragen und das weitere Studium von Losartan bei Herzinsuffizienz werden wohl noch einige Jahre in Anspruch nehmen.

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Literatur

  1. Eberhardt RT et al. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1023-38
  2. Ohtawa M et al. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 290-7
  3. Chai SY et al. Arzneimittelforschung 1993; 43: 214-21
  4. Weber MA et al. Arch Intern Med 1995; 155: 405-11
  5. Soffer BA et al. Hypertension 1995; 26: 112-7
  6. Gradman AH et al. Hypertension 1995; 25: 1345-50
  7. Goldberg MR et al. Hypertension 1995; 25: 37-46
  8. Gottlieb SS et al. Circulation 1993; 88: 1602-9
  9. Crozier I et al. Circulation 1995; 91: 691-7
  10. Goldberg AI et al. Am J Cardiol 1995; 75: 793-5
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 17/No. 03
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Losartan (14. September 1995)
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