Pharma-Kritik

Nebenwirkungen aktuell

Thomas Kappeler
Reviewer: Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 07, PK429
Redaktionsschluss: 8. November 1995
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AMLODIPIN

Amlodipin, ein Dihydridpyridin-Kalziumantagonist mit relativ langer Wirkungsdauer, wird zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und bei Angina pectoris eingesetzt.

Folgende aktuelle Übersichtsartikel geben über Amlodipin Auskunft:
Haria M, Wagstaff AJ. Drugs 1995; 50: 560-86
Clavijo GA et al. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 59-68
Ritzmann P. pharma-kritik 1990; 12: 53-4

Markenname: Norvasc®

Parkinsonismus
Eine 68jährige Frau, die zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie Amlodipin (10 mg/Tag) erhielt, begann drei Monate nach Therapiebeginn an einem Tremor und an progressiver Bradykinesie der linken Hand zu leiden. In der neurologischen Untersuchung stellte man ausserdem eine Hypomimie, Rigidität und Trägheit der Extremitäten und Unsicherheit im Stehen fest. Die Bewegungsstörungen konnten als Parkinsonismus gewertet werden. Da keine anderen Ursachen erkenntlich waren, wurde Amlodipin als Ursache vermutet und abgesetzt. Vier Monate später hatte sich die Patientin neurologisch vollständig erholt.
Sempere AP et al. Mov Disord 1995; 10: 115-6

Gingiva Hyperplasie
Eine 63jährige Frau, die wegen einer Hypertonie Captopril (z.B. Lopirin®, 150 mg/Tag) und Amlodipin (10 mg/Tag) erhielt, meldete sich 11 Monate nach Beginn der Therapie bei ihrem Hausarzt. Sie klagte über eine nichtblutende, schmerzlose Zahnfleischwucherung. Amlodipin wurde abgesetzt. Innerhalb von wenigen Wochen bildeten sich die Zahnfleischwucherungen zurück.
Juncadella Garcia E et al. Med Clin Barc 1994; 103: 358-9

Zwei Frauen (66- bzw. 59jährig) und ein 35jähriger Mann waren zwischen vier und acht Monaten mit Amlodipin (5 oder 10 mg/Tag) behandelt worden. Wegen Zahnfleischwucherungen wurden sie einer genaueren Abklärung zugeführt. Alle drei Patienten wiesen hohe Plaque-, Parodontose- und Hyperplasie-Indizes auf. Zudem war die Amlodipinkonzentration im Sulkusfluid wesentlich höher als im Plasma. Zwei der drei Patienten wurden einer Gingivektomie unterzogen; histologisch ergab sich eine hyperplastische Gingivitis.
Seymour RA et al. J Clin Periodontol 1994; 21: 281-3

Magenulkus
Eine 64jähriger Patient, der vier Jahre zuvor an einem Magenulkus gelitten hatte, erhielt zur Kontrolle des Blutdrucks den Kalziumantagonisten Nicardipin (in der Schweiz nicht erhältlich). Ausserdem nahm er eine kleine Acetylsalicylsäure-Dosis und ein Antazidum. Zwanzig Tage, nachdem Nicardipin durch Amlodipin (5 mg/Tag) ersetzt worden war, trat eine Hämatemesis auf. Eine notfallmässig durchgeführte Endoskopie zeigte ein kleines oberflächliches Magenulkus.
Ein weiterer Hypertoniker, 80 Jahre alt, gleichfalls mit einem Magenulkus in der Anamnese, wurde mit Acetylsalicylsalicylsäure (80 mg/Tag), Gliclazid (Diamicron®), Nitroglycerin (Nitroderm TTS®), Diltiazem (Dilzem® u.a.) und Famotidin (Pepcidine®) behandelt. Als er sich wegen Appetit- und Gewichtsverlust sowie Pechstuhl im Spital meldete, hatte er seit drei Wochen Amlodipin (5 mg/Tag) genommen. Endoskopisch wurde ein kleines hämorrhagisches Magenulkus festgestellt.
Kario K et al. J Hum Hypertens 1995; 9: 206-7

Gynäkomastie
Ein 46jähriger Mann mit chronischer Niereninsuffizienz, der ambulant dialysiert wurde, erhielt zur Kontrolle des Blutdrucks Amlodipin (10 mg/Tag). Ausserdem erhielt er Calciumcarbonat, Allopurinol (Zyloric® u.a.) und Flucloxacillin (Floxapen®, Flucloxin®). Seit er Amlodipin einnahm, spürte er eine unangenehme Schwellung der Brüste. Bei der Untersuchung fand sich beidseits im Bereich der Brustwarze ein Knoten von etwa 3 cm Durchmesser. Anstelle von Amlodipin wurde Ramipril (Triatec®, Vesdil®) verschrieben, worauf sich die Schwellungen in fünf Tagen zurückbildeten. Bei einer Nachuntersuchung ein Monat später war der Patient asymptomatisch.
Zochling J et al. Med J Aust 1994; 160: 807

Dihydropyridine verursachen offenbar nicht so selten Zahnfleischwucherungen; bekannt ist diese Nebenwirkung besonders für Nifedipin (Adalat® u.a.). Wie für die anderen hier rapportierten Komplikationen ist nicht genau bekannt, auf welchem Mechanismus diese störende Veränderung beruht. Vorbestehende Anomalien (Parodontose, Plaques) scheinen aber für eine Gingivahyperplasie zu prädestinieren.

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TICLOPIDIN

Ticlopidin ist ein Plättchenhemmer, der sich insbesondere zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Komplikationen nach zerebralen Ischämien eignet.

Folgende Artikel bieten eine aktuelle Übersicht zu Ticlopidin:
Schror K. Drugs 1995; 50: 7-28
Tobler K. pharma-kritik 1993; 15: 41-3

Markenname: Ticlid®

Cholestatische Hepatitis
Ein 76jähriger Mann, der seit drei Wochen ikterisch war, wurde zur Abklärung ins Spital eingewiesen. Er klagte über Schwäche, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Dieser Patient hatte drei Jahre zuvor wiederholte zerebrovaskuläre Insulte erlittten und nahm unter anderem Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®), Famotidin (Pepcidine®), Co- dergocrin (z.B. Hydergin®), Nifedipin (z.B. Adalat®) und Diclofenac (z.B. Voltaren®). Bis sechs Tage vor der Hospitalisation hatte er sechs Wochen lang Ticlopidin in einer Dosis von 2mal 250 mg/Tag erhalten. Die Laboruntersuchungen ergaben erhöhte Werte von Bilirubin und verschiedenen Leberenzymen. Sonographisch war eine kleine Zyste im linken Leberlappen erkennbar, jedoch keine biliäre Obstruktion. Die Hepatitisserologie war negativ. Im Laufe des Spitalaufenthaltes besserten sich die Leberwerte allmählich, der Patient konnte nach sechs Tagen entlassen werden. Diagnostiziert wurde eine wahrscheinlich durch Ticlopidin hervorgerufene cholestatische Hepatitis. Der Patient erhielt in der Folge kein Ticlopidin mehr und blieb asymptomatisch.
Cassidy LJ et al. Ann Pharmacother 1995; 29: 30-1

Aplastische Anämie
Eine 84jährige Frau wurde nach einem zerebralen Infarkt mit Ticlopidin (2mal 250 mg/Tag) behandelt. Blutbild und Thrombozytenzahl wurden regelmässig kontrolliert. Nach vier Wochen Behandlung waren die Leukozytenwerte von 6,7x109/L auf 4,0x109/L gefallen und Ticlopidin wurde durch Acetylsalicylsäure (325 mg/Tag) ersetzt. Mit diesem Medikament sowie mit Nifedipin (z.B. Adalat®), Domperidon (Motilium®), Levothyroxin (Eltroxin®), Nortriptylin (Nortrilen®) und einem Laxativum wurde die Patientin kurz darauf aus dem Spital entlassen. Etwa eine Woche später kam die Frau mit Fieber (39°C) und Halsschmerzen in die Notfallstation. Es fand sich eine ulzeröse Läsion am Gaumen. Die Leukozyten waren auf 0,9x109/L gefallen (0% Neutrophile). Die Knochenmarkbiospie zeigte eine schwere Hypoplasie mit Agranulozytose. Die in der Folge eingeleiteten Therapien (Breitspektrum- Antibiotika, Antimykotika, Molgramostim) brachten keine Besserung, auch die Thrombozytenzahlen sanken ab. Die Patientin starb etwa fünf Wochen, nachdem die Agranulozytose manifest geworden war.
Mallet L, Mallet J. Ann Pharmacother 1994; 28: 1169-71

Gleichfalls tödlich verlief der Fall eines 69jährigen Mannes, der nach einer transitorischen ischämischen Attacke Ticlopidin (500 mg/Tag) erhielt. Zwei Monate nach seiner Entlassung aus dem Spital wurde er mit Fieber erneut hospitalisiert. An der linken Tonsille fanden sich nekrotische Ulzera; die Hämoglobin- und Leukozytenwerte waren stark erniedrigt (103 g/L, 0,76x109/L). Im Knochenmark konnten keine Granulozytenkolonien mehr festgestellt werden. Ticlopidin wurde umgehend abgesetzt. Der Patient erhielt Ceftazidim (Fortam®), Teicoplanin (Targocid®), Amikacin (Amikin®) und Molgramostim (Leucomax®). Die Anämie schritt jedoch fort: Am 13. Tag wurden noch 66 g/L Hämoglobin und 0% Retikulozyten gemessen; am 16. Spitaltag waren die Thrombozyten auf 16x109/L gefallen. Auch Kortikosteroide brachten keine Besserung mehr und am 24. Spitaltag verstarb der Patient an einem septischen Schock.
Rodriguez JN et al. Am J Hematol 1994; 47: 332

Mehr Glück hatte ein 62jähriger Mann, der seit zwei Monaten Ticlopidin (500 mg/Tag) einnahm und mit Fieber ins Spital aufgenommen werden musste. Leukozyten (0,8x109/L, 20% Neutrophile), Hämoglobin (108 g/L) und Thrombozytenzahl (80x109/L) waren stark erniedrigt. Im Knochenmark fehlten die Zellen der Granulozytenreihe; auch die Megakaryozyten und erythropoetischen Vorstufen waren deutlich reduziert. Unter Behandlung mit Antibiotika und Molgramostim erholte er sich rasch wieder; drei Monate später waren seine Blutwerte wieder ganz normalisiert.
Tsatalas C et al. Clin Drug Invest 1995; 9: 127-30

Auch eine sorgfältige hämatologische Überwachung ist also keine Garantie, dass sich eine Ticlopidin-bedingte aplastische Anämie mit tödlichem Ausgang sicher vermeiden lässt. Im Vergleich mit Acetylsalicylsäure ist Ticlopidin in der Thromboseprophylaxe bestenfalls marginal wirksamer, verursacht aber mehr (und mehr gefährliche) Nebenwirkungen. Auch heute gilt noch, dass Ticlopidin besser nur dann eingesetzt wird, wenn kleine Acetylsalicylsäure-Dosen kontraindiziert oder offensichtlich ungenügend wirksam sind.

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MINOCYCLIN

Minocyclin ist ein Tetracyclinderivat und weist als solches eine breite antibakterielle Aktivität auf. Wie Doxycyclin (z.B. Vibramycin®) zeichnet sich Minocyclin durch eine verhältnismässig lange Halbwertszeit aus. Minocyclin wird besonders häufig in der Behandlung der Akne eingesetzt.

Eine aktuelle Übersicht zu Minocyclin bietet der folgende Text:
Freeman CD et al. Int J Antimicrob Agents 1994; 4: 325-35

Markenname: Minocin®, Aknoral®

Pulmonale Eosinophilie
Vier junge Frauen, die wegen Akne mit Minocyclin (50 bis 100 mg täglich) behandelt wurden, erkrankten wenige Tage bis Wochen nach Therapiebeginn an Kurzatmigkeit und Husten. Diese Beschwerden waren fast bei allen von Fieber, Nachtschweiss sowie Appetit- und Gewichtsverlust begleitet. Im Blut konnte jeweils eine mässig ausgeprägte Eosinophilie, im Röntgenbild pulmonale Infiltrate nachgewiesen werden. Die Patientinnen wurden zum Teil mit Kortikosteroiden behandelt, in anderen Fällen genügte es, Minocyclin abzusetzen. Eine Frau erhielt (mit ihrem Einverständnis) noch einmal Minocyclin, worauf die Beschwerden, die Eosinophilie und die Lungeninfiltrate prompt wieder auftraten. Die Symptome verschwanden jedoch sogleich, nachdem Minocyclin wieder abgesetzt worden war.
Dykhuizen RS et al. Br Med J 1995; 310: 1520-1

Allergische Multisystemerkrankungen
Aus Bern stammt der Bericht über eine 35jährige Frau, die wegen Akne mit 2mal 50 mg Minocyclin täglich behandelt worden war. Drei Wochen nach Beginn der Therapie entwickelte sie einen Hautausschlag, hohes Fieber (bis 40°C), Muskel- und Gelenkschmerzen und einen trockenen Husten. Minocyclin wurde abgesetzt; die Frau erhielt für zwei Tage Prednison (50 mg/Tag). Da sich der Zustand der Patientin nicht besserte, musste sie hospitalisiert werden. Es fand sich eine schwere Neutropenie (0,3x109/L) und eine generalisierte Lymphadenopathie. Im weiteren Verlauf kam es vorübergehend zu einer massiven Eosinophilie (10x109/L) sowie zum Anstieg einzelner Leberenzyme und der IgE-Werte. Lungenveränderungen konnten nicht nachgewiesen werden. In zehn Tagen erholte sich die Frau, ohne dass Antibiotika oder Kortikoide verordnet worden waren. Vier Wochen später ergab ein Lymphozyten-Transformationstest ein stark positives Resultat für Minocyclin, was ebenfalls auf eine wahrscheinlich allergische Reaktion auf Minocyclin hinweist.
Kaufmann D et al. Arch Intern Med 1994; 154: 1983-4

Akute Myokarditis mit letalem Ausgang
Ein 15jähriger Knabe, der seit einem Monat mit Minocyclin (100 mg/Tag) behandelt wurde, kam mit Fieber, diffusen pustulösen Hautläsionen und vergrösserten Lymphknoten ins Spital. Seit dem Auftreten von Fieber hatte er zusätzlich Roxithromycin (Rulid®) erhalten. Im Spital wurden eine sehr stark erhöhte Leukozytenzahl (46x109/L, Eosinophilenanteil 6%) und erhöhte Transaminasen festgestellt. Es konnte weder eine Ursache für die Eosinophilie noch Hinweise auf eine infektiöse Genese gefunden werden. Die Antibiotika wurden abgesetzt. Unter Behandlung mit Prednison (1 mg/kg/Tag) besserte sich der Zustand des Patienten zunächst; nach einer Dosisreduktion entwickelte sich jedoch eine exfoliative lichenoide Dermatitis. Nach zwei Monaten wurde Prednison abgesetzt; zwei Wochen später starb der Knabe plötzlich. Histologisch fand sich eine akute Myokarditis mit Nekrose und interstitiellen eosinophilen Infiltraten. Für die behandelnden Ärzte kamen zwei mögliche Ursachen in Frage: Im Laufe der Behandlung waren Antikörper gegen Parvovirus B19 festgestellt worden. Da im Zusammenhang mit diesem Virus noch nie eosinophile Infiltrate beschrieben worden sind, und da Eosinophilie, Dermatitis und vergrösserte Lymphknoten bis zum Tod des Knaben persistierten, erachteten sie die Erkrankung als Reaktion auf Minocyclin.
Parneix-Spake A et al. Arch Dermatol 1995; 131: 490-1

Die Schweizerische Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) hat vor kurzem über mehrere Fälle von pulmonalen Reaktionen auf Minocyclin berichtet.(1) Es fällt auf, dass in der letzten Zeit wiederholt Probleme mit Minocyclin rapportiert werden, obwohl diese nach einzelnen Autoren(2)

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CIPROFLOXACIN

Ciprofloxacin, ein Gyrasehemmer, ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorinchinolone. Das Medikament gilt als ein Antibiotikum der ersten Wahl bei komplizierten Harnwegsinfekten, Osteomyelitis, maligner Otitis externa und bronchopulmonalen Infekten bei Personen mit zystischer Fibrose.

Ausführlichere Informationen zu Ciprofloxacin: finden sich in folgenden Artikeln:
Wiseman LR, Balfour JA. Drugs Aging 1994; 4: 145-73
Campoli-Richards DM et al. Drugs 1988; 35: 373-494

Markenname: Ciproxin®

Nierenversagen
Zwei über 70 Jahre alte Kranke mit Lungentuberkulose erhielten zunächst eine tuberkulostatische Therapie mit Isoniazid (Rimifon®) und Rifampicin (Rimactan® u.a.). Als sich unter dieser Behandlung die Leberfunktion verschlechterte, wurde statt Rifampicin Ciprofloxacin (500 mg/Tag) gegeben. In beiden Fällen war die Nierenfunktion vor der Ciprofloxacin-Therapie nur geringgradig eingeschränkt. Innerhalb von etwa einer Woche kam es bei beiden Patienten zum Anstieg der Kreatinin-Plasmaspiegel. Nach Absetzen der Medikamente erholte sich die Nierenfunktion innerhalb einiger Wochen wieder auf die vor Ciprofloxacin festgestellten Werte. Die antituberkulöse Behandlung konnte schliesslich mit der Kombination von Isoniazid und Ofloxacin (Tarivid®) ohne weitere Komplikationen durchgeführt werden.
Eine 69jährige Frau war wegen einer Lungeninfektion mit Mycobacterium avium intracellulare während neun Monaten mit verschiedenen Antibiotika behandelt worden. Da diese Behandlung nicht erfolgreich war, erhielt sie schliesslich Ciprofloxacin (2mal 500 mg/Tag), Clarithromycin (Klacid®, 2mal 500 mg/Tag) und Clofazimin (Lampren®, 100 mg/Tag). Auch in diesem Fall stieg der Kreatinin-Plasmaspiegel (der vorher nur wenig erhöht gewesen war) rasch an Die Antibiotika wurden abgesetzt,worauf sich die Nierenfunktion wieder erholte. In der Folge wurde die antibiotische Therapie mit den gleichen Medikamenten, jedoch ohne Ciprofloxacin, wieder aufgenommen und gut vertragen.
Yew WW et al. Tuber Lung Dis 1995; 76: 173-5

Purpura Schönlein-Henoch
Ein 68jähriger Mann wurde mit akuten entzündlichen Gelenkveränderungen, Bauchschmerzen, Darmblutung und einer palpablen Purpura an den unteren Extremitäten hospitalisiert. Der Patient hatte wegen eines perianalen Abszesses Ciprofloxacin (2mal 250 mg/Tag) erhalten; am dritten Tag dieser Therapie waren die erwähnten Symptome aufgetreten. Zudem fand sich eine ausgeprägte Proteinurie (8 g/Tag) und eine Mikrohämaturie. Die Gelenksymptome und die Purpura bilden sich spontan zurück; die Nierenfunktionverschlechterte sich aber (Oligurie, Kreatinin-Anstieg). Unter Prednison (1 mg/kg/Tag) kam es dann allmählich zur Erholung der Nierenfunktion. Bei der Spitalentlassung hatte der Mann aber noch eine Proteinurie von 4 g pro Tag.
Gamboa F et al. Ann Pharmacother 1995; 29: 84

Tinnitus
Ein 57jähriger Mann erhielt zur Behandlung einer postoperativen Infektion 2mal täglich 750 mg Ciprofloxacin. Nach drei Tagen bemerkte er erstmals ein Summen in den Ohren und Taubheit. Erst einige Tage später wurde er sich des Zusammenhangs mit dem Medikament bewusst, da der Tinnitus jeweils 10 bis 30 Minuten nach der Einnahme einer Dosis eintrat und dann einige Stunden andauerte. Das Medikament wurde abgesetzt, die Ohrgeräusche verschwanden und traten bis zur Entlassung aus dem Spital nicht mehr auf.
Paul J, Brown NM. Br Med J 1995; 311: 232

Bei älteren Personen mit einem relativen Volumendefizit und bei solchen, die andere potentiell nephrotoxische Medikamente erhalten, ist das Risiko einer ungünstigen Wirkung von Ciprofloxacin auf die Nierenfunktion am höchsten. Fachleute betonen jedoch, dass es sich um eine sehr seltene Nebenwirkung handelt, die fast nur nach oraler Verabreichung auftritt (und nicht bei den vermutlich besser hydrierten Personen, die das Medikament parenteral erhalten).(3) Der Bericht über einen Fall von Tinnitus erinnert daran, dass Ciprofloxacin ein neurotoxisches Potential aufweist und dass deshalb die Behandelten grundsätzlich auch mit zentralnervösen Problemen rechnen müssen.(4)

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Literatur

  1. Masche UP et al. Schweiz Ärztezeitung 1995; 76: 1708-9
  2. Dykhuisen RS, Legge JS. Respir Med 1995; 89: 61-2
  3. Rolston KVI, Rubenstein EB. Arch Intern Med 1995; 155: 114-5
  4. Gray KJ et al. Br Med J 1994; 309: 542
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Standpunkte und Meinungen

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