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Pharma-Kritik

Tacrin

Carola Knierim
Reviewer: Andreas E. Stuck
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 09, PK434
Redaktionsschluss: 8. Dezember 1995
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Synopsis

Tacrin (Cognex®) ist ein Cholinesterasehemmer, der zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ eingesetzt werden kann.

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Chemie/Pharmakologie

Bei der Alzheimer'schen Krankheit kommt es initial vorwiegend zur Degeneration cholinerger Neuronen. Das Ausmass der Demenz und der histopathologisch nachweisbaren Veränderungen (Plaques) scheint zudem mit dem Verlust cholinerger Aktivität zu korrelieren. Es sind daher zahlreiche Medikamente geprüft worden, welche die cholinerge Aktivität verstärken.
Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) ist ein zentral wirksamer Hemmstoff der Acetylcholinesterase. Das Medikament bindet sich reversibel an die katalytisch wirksame Seite des Cholinesterase-Moleküls und blockiert so die Enzymaktivität. Damit wird die Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt erhöht, d.h. die cholinerge Aktivität nimmt zu. In hohen (normalerweise klinisch nicht erreichten) Konzentrationen hat Tacrin auch Auswirkungen auf andere Neurotransmitter.(1)

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Pharmakokinetik

Tacrin wird gastro-intestinal rasch resorbiert und erreicht in der Regel nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmaspiegel. Die biologische Verfügbarkeit beträgt durchschnittlich nur knapp 20%, da Tacrin präsystemisch metabolisiert wird. Die Kinetik ist sehr grossen interindividuellen Unterschieden unterworfen.(2) Niedrige Dosen werden weniger gut verfügbar als höhere Dosen; auch die Einnahme mit dem Essen zusammen reduziert die Verfügbarkeit stark (um etwa 40%). Das Medikament wird hepatisch, bei höheren Dosen auch extrahepatisch metabolisiert. Der wichtigste Metabolit (1-Hydroxytacrin, Velnacrin) hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie die Muttersubstanz.(3) Es ist möglich, dass die Aktivität des für den Tacrin-Metabolismus hauptverantwortlichen Zytochroms (CYP1A2) die Bildung hepatotoxischer Metaboliten beeinflusst.(2) Auch die bei Frauen höhere Bioverfügbarkeit soll CYP1A2-abhängig sein. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei älteren Leuten dreieinhalb Stunden.

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Klinische Studien

Im Anschluss an eine erste Studie, die bei 14 von 17 Alzheimer-Patienten vielversprechende Resultate ergab, aber zahlreiche methodologische Probleme aufwies,(4) sind in den letzten Jahren mehrere Studien mit Tacrin durchgeführt worden. Gemäss einer Übersicht wurden bisher vier Doppelblindstudien mit positiven und vier weitere, kleinere Doppelblindstudien mit negativen oder unsicheren Ergebnissen publiziert.(1)
Eine Zwölfwochenstudie umfasste initial 468 Männer und Frauen mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit leichter bis mässiger Ausprägung. In den ersten sechs Studienwochen erhielten die Patienten in drei parallelen Gruppen 20 oder 40 mg Tacrin täglich oder Placebo. In den zweiten sechs Wochen wurde die Tacrin- Dosis bei der Hälfte der Patienten verdoppelt, die Hälfte der vorher mit Placebo Behandelten erhielt nun Tacrin in einer Dosis von 20 mg/Tag. Gemäss der Beurteilung mittels ADAS-cognitive und CGIC (Abkürzungen siehe Tabelle 1) wirkte sich Tacrin allgemein vorteilhaft aus; eine signifikante Wirkung fand sich allerdings nur in einzelnen Untergruppen. Nur 37 Personen konnten bis zum Schluss mit einer Tagesdosis von 80 mg behandelt werden; etwa die Hälfte davon erreichte nach zwölf Wochen eine klinisch bedeutsame Besserung (um mindestens 4 ADAS-cognitive-Punkte).(5)
In einer anderen, 30 Wochen dauernden Doppelblindstudie wurde die Tacrindosis für einen Teil der Patienten bis auf 160 mg/Tag gesteigert. 663 Personen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer- Krankheit wurden aufgenommen; vorwiegend wegen Nebenwirkungen konnte die Studie nur bei 263 Patienten zu Ende geführt werden. Drei Beurteilungsmethoden (ADAS-cognitive, CIBI, FCCA) wurden angewandt. Unter Tacrin fanden sich signifikante dosisabhängige Trends zur Besserung. Aus der Gruppe mit der höchsten Tacrindosis konnten nur 75 Patienten die Studie beenden. Diese hatten aber im Durchschnitt eine statistisch signifikante und praktisch bedeutsame Besserung.(6)
Eine Studie wurde nach dem sogenannten «enrichment design» durchgeführt, wobei nur diejenigen Personen in die eigentliche Studie aufgenommen wurden, deren Alzheimer-Krankheit während einer Vorstudie scheinbar günstig auf Tacrin reagiert hatte. Die so ausgewählten 215 Patienten erhielten während sechs Wochen Tacrin (40 oder 80 mg/Tag) oder Placebo. Trotz der Auswahl ergab sich ein bescheidenes Resultat: zwar hatten die mit Tacrin Behandelten ein signifikant besseres Resultat der ADAS-cognitive-Bewertung, die ärztliche Gesamtbeurteilung zeigte jedoch keine Unterschiede zwischen der Tacrin- und der Placebo-Gruppe.(7)

Zur Beurteilung von Alzheimer-Patienten geeignete Skalen (Auswahl)

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Unerwüschte Wirkungen

Tacrin ist ein hepatozelluläres Toxin. Ungefähr die Hälfte aller Behandelten zeigt einen Anstieg der Transaminasen. Die Alanin-Aminotranferase (ALT, identisch mit GPT) kann auf das 20fache der oberen Normgrenze (oder noch höher) ansteigen. Das Bilirubin und die alkalische Phosphatase steigen in der Regel nicht an; einzelne Fälle von Ikterus sind aber beschrieben worden. Der Transaminasen-Anstieg wird meistens innerhalb der ersten 6 bis 12 Behandlungswochen beobachtet und bildet sich nach Absetzen des Medikamentes wieder zurück. Nicht selten haben die von einem Leberenzymanstieg betroffenen Patienten keine subjektiven Symptome. Es ist möglich, die Behandlung später wieder aufzunehmen, ohne dass es notwendigerweise erneut zu einem starken Transaminasen-Anstieg kommt.(1) Die Zusammenhänge zwischen Plasmaspiegel bzw. Metabolismus und Hepatotoxizität sind nicht definitiv geklärt. Ebenso ist noch unsicher, ob der aktive Metabolit Velnacrin oder die rektale Tacrin-Verabreichung allenfalls geringere hepatotoxische Effekte hätte.
Mindestens ein Viertel aller Behandelten klagt über Brechreiz oder Erbrechen. Auch Durchfall, Appetitlosigkeit und Dyspepsie kommen bei mehr als 10% der Patienten vor. Diese Nebenwirkungen sind mindestens teilweise dosisabhängig. Weitere Probleme sind Bauchschmerzen, Muskelschmerzen, Ataxie, Gewichtsverlust und Exantheme. Zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Aufregung, Verwirrung sind schwierig zu interpretieren und offenbar nicht signifikant häufiger als unter Placebo.

Interaktionen
Kinetische Interaktionen ergeben sich aus der Beeinflussung des Zytochrom-CYP1A2-Systems: Gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin (Tagamet® u.a.) führt zu erhöhten Tacrinspiegeln; Tacrin lässt anderseits die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Theophyllin ansteigen. Tacrin kann die Magensekretion anregen und deshalb die Verträglichkeit nicht-steroidaler Entzündungshemmer beeinträchtigen. Tacrin kann die Wirkung anderer Medikamente mit cholinergen Wirkungen wie z.B. Bethanechol (Myocholine Glenwood®) verstärken oder die Wirksamkeit von Anticholinergika reduzieren.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Tacrin (Cognex®) ist als Kapseln zu 10, 20, 30 und 40 mg erhältlich und bisher in der Schweiz nicht kassenzulässig. Die Behandlung soll mit täglich 40 mg, verteilt auf vier Einzeldosen zu 10 mg (zwischen den Mahlzeiten), begonnen werden. Unter Beachtung von Vorsichtsmassnahmen kann jeweils nach sechs Wochen die Tagesdosis um 40 mg erhöht werden, bis zu einem Maximum von 160 mg (4mal 40 mg) pro Tag. Die Vorsichtsmassnahmen beziehen sich auf die Hepatotoxizität des Präparates und werden nicht von allen Fachleuten identisch formuliert. Die in Tabelle 2 zusammengestellten Regeln sind etwas restriktiver als diejenigen, die in der Schweiz von der Herstellerfirma genannt werden. In der Schwangerschaft und Stillzeit ist Tacrin kontraindiziert.
Da die Kapseln zu 30 und zu 40 mg Azorubin (E 122) enthalten, ist bei Personen mit Azofarbstoff- oder Acetylsalicylsäure-Allergie Vorsicht angezeigt.
Die Behandlung mit Tacrin kostet (für eine Tagesdosis zwischen 40 und 160 mg) zwischen 240 und 260 Franken pro Monat. Dazu kommen die Kosten für die vermehrten medizinischen Konsultationen und für die Transaminase- Bestimmungen.

Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung signifikanter Hepatotoxizität8

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Kommentar

In einer Bevölkerung, die jedes Jahr durchschnittlich etwas älter wird, steigt die Bedeutung der senilen Demenz fortlaufend an. Es ist daher offensichtlich, dass eine gut wirksame und verträgliche Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit einen grossen therapeutischen Fortschritt darstellen würde. Tacrin ist das erste Medikament, das spezifisch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingeführt wurde. Von einer gut wirksamen und verträglichen Behandlung kann aber noch keine Rede sein. Je nach Wahl der Beurteilungskriterien lässt sich aus den bisher publizierten Studienresultaten für 5 bis 40% der Patienten eine vorteilhafte Tacrinwirkung errechnen.(1) Über die Beeinflussung der Lebensqualität durch Tacrin weiss man bis heute bemerkenswert wenig. Zu berücksichtigen ist auch, dass mindestens 20% der mit Tacrin Behandelten das Medikament wegen seiner Nebenwirkungen definitiv absetzen müssen. So sind es letztlich im Durchschnitt vielleicht 10% aller Alzheimer-Kranken, die erfolgreich mit Tacrin behandelt werden können. Leider sind keine Merkmale bekannt, die eine Voraussage erlaubten, welche Alzheimer-Kranken Tacrin vertragen und davon profitieren werden.
Zu einem Therapieversuch wird man sich nur entschliessen, wenn die Diagnose einer Alzheimer- Krankheit feststeht (z.B. nach DSM IV), wenn behebbare Ursachen berücksichtigt worden sind (Benzodiazepine und Medikamente mit zentraler anticholinergischer Wirkung absetzen!) und wenn geeignete individuelle Voraussetzungen vorhanden sind. Eine Behandlung mit Tacrin erfordert ein hohes Mass an Kooperation (Medikamenteneinnahme, Laborkontrollen). Vor- und Nachteile sind deshalb unter Mitwirkung der Kranken und ihren Angehörigen sorgfältig abzuwägen.

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Literatur

  1. Davis KL, Powchik P. Lancet 1995; 345: 625-30
  2. Madden S et al. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 449-57
  3. Antuono PG. Arch Intern Med 1995; 155: 1766-72
  4. Summers WK et al. N Engl J Med 1986; 315: 1241-5
  5. Farlow M et al. JAMA 1992; 268: 2523-9
  6. Knapp MJ et al. JAMA 1994; 271: 985-91
  7. Davis KL et al. N Engl J Med 1992; 327: 1253-9
  8. Balson R et al. CNS Drugs 1995; 4: 168-81
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 17/No. 09
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Tacrin (8. Dezember 1995)
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