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Pharma-Kritik

Valaciclovir

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 11, PK438
Redaktionsschluss: 14. Februar 1996
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Synopsis

Valaciclovir (Valtrex®) wird zur Behandlung des Herpes zoster empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Aciclovir (Acyclovir, Zovirax®), ein Derivat eines Guaninnukleosids, war bisher das einzige Virostatikum mit spezifischer Aktivität gegen Herpes-Viren. Aciclovir wird durch eine Thymidinkinase aktiviert, die praktisch nur bei Viren der Herpes-Gruppe vorhanden ist. In aktivierter Form hemmt es die Synthese der viralen DNA.
Da Aciclovir eine relativ geringe biologische Verfügbarkeit hat, wurden verwandte Substanzen gesucht, die ein günstigeres kinetisches Profil aufweisen. Valaciclovir ist der Valinester von Aciclovir und wird nach der Resorption rasch und praktisch vollständig als Aciclovir verfügbar.

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Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Valaciclovir rasch resorbiert. Das Medikament wird in der Leber in Aciclovir und Valin gespalten. Knapp 2 Stunden nach der Einnahme sind im Blut maximale Aciclovir-Konzentrationen nachweisbar. Unbeeinflusst von der Nahrungsaufnahme wird Valaciclovir zu etwa 50% in aktiver Form (Aciclovir) verfügbar. Mit einer bestimmten Menge Valaciclovir werden etwa viermal höhere Aciclovir-Spiegel erreicht als mit der gleichen Menge Aciclovir. Das «Prodrug» Valaciclovir ist im Blut nur in Spuren nachweisbar und findet sich auch im Urin nur in kleinsten Mengen. Die Plasmahalbwertszeit von Aciclovir beträgt knapp 3 Stunden. Im Urin kann das Medikament in Form von Aciclovir und Aciclovir-Metaboliten nachgewiesen werden.(1) Nach Herstellerangaben ist bei älteren Leuten die Ausscheidung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (Kreatininclearance) verzögert. Bei Niereninsuffizienz findet sich eine stark verlängerte Plasmahalbwertszeit. Die kinetischen Daten bei Personen mit fortgeschrittenen HIV-Infekten unterscheiden sich nicht von denjenigen bei Normalpersonen.(2)

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Klinische Studien

Der Wirkungsnachweis von Valaciclovir beruht bisher in erster Linie auf einer grossen Doppelblindstudie: 1141 immunkompetente Zoster-Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren wurden innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten des ersten Zoster-Bläschens behandelt. Sie erhielten entweder Valaciclovir während 7 oder14 Tagen (3mal 1 g täglich) oder Aciclovirwährend 7 Tagen (5mal 800 mg täglich). Valaciclovir und Aciclovir unterschieden sich nicht in ihrer Wirkung auf das Auftreten weiterer Hautläsionen, auf die Zeit bis zum Verkrusten der Bläschen und auf die Zeit bis zum Abheilen von 50% aller Läsionen. Die längere Valaciclovir-Behandlung (14 Tage) war nicht wirksamer als die siebentägige Therapie. Diese Resultate waren identisch bei Patienten zwischen 50 und 60 und bei Patienten über 60 Jahren.(3)
Von besonderem Interesse ist der Einfluss des Medikamentes auf den zosterbedingten Schmerz. In dieser Studie wurde darauf verzichtet, initiale Schmerzen und postherpetische Neuralgie zu trennen. Vielmehr wurde der Schmerzverlauf von der ersten Konsultation an für insgesamt sechs Monate registriert. In den Valaciclovir- Gruppen war die mediane Schmerzdauer 38 bzw. 44 Tage, in der Aciclovir-Gruppe dagegen signifikant länger (51 Tage). Sechs Monate nach dem Auftreten des Herpes zoster hatten noch 19% der mit Valaciclovir behandelten, aber 26% der mit gewöhnlichem Aciclovir behandelten Personen Schmerzen. In bezug auf die Schmerzintensität oder die Lebensqualität ergaben sich keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen.(3)
Gemäss weiteren Studien, die bisher nicht in den Einzelheiten publiziert worden sind, ist Valaciclovir auch in der Akutbehandlung von genitalen Herpes-simplex-Rezidiven wirksam. Zweimal täglich verabreichtes Valaciclovir soll in kontrollierten Studien die Heilung der Herpesläsionen sowie allgemein das Verschwinden der Symptome beschleunigt haben.(4)
Über einen nicht geklärten Wirkungsmechanismus beeinflusst Aciclovir möglicherweise den Verlauf von HIV- bedingten Erkrankungen vorteilhaft. Vorläufig liegen erst frühe Studien vor, in denen die Verträglichkeit hoher Valaciclovir-Dosen (4mal 1-2 g täglich) während eines Monats bei AIDS-Patienten geprüft wurde; über eine allfällige Wirksamkeit dieser Therapie erlauben diese Studien keine Aussage.(5)
Studien, in denen Valaciclovir mit Famciclovir - einem anderen Aciclovir-Derivat - verglichen wird, sind noch im Gange.

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Unerwüschte Wirkungen

In seinen Nebenwirkungen unterscheidet sich Valaciclovir erwartungsgemäss nicht von den oralen Formen von Aciclovir. 10 bis 15% der mit einem der beiden Medikamente Behandelten klagen über Kopfschmerzen oder Brechreiz. Auch andere, seltene Nebenwirkungen sind in ähnlicher Häufigkeit wie unter Aciclovir zu erwarten. Unter Aciclovir werden neben gastrointestinalen Symptomen (Erbrechen, Durchfall, Bauchbeschwerden) vereinzelt Exantheme oder ein Anstieg der Leberenzyme oder des Plasmakreatinins beobachtet. Besonders bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion kommen neuro-psychiatrische Probleme (Schwindel, Depression, Halluzinationen) vor. Gemäss Firmenangaben wurden bei immungeschwächten Patienten unter sehr hohen Valaciclovir-Dosen Einzelfälle von Niereninsuffizienz, hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie beobachtet.

Interaktionen
Klinisch bedeutsame Interaktionen sind bisher nicht bekannt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Valaciclovir (Valtrex®) ist als Filmtabletten zu 500 mg erhältlich. Das Medikament ist vorläufig in der Schweiz nicht kassenzulässig. Zur Behandlung eines Herpes zoster sollen während einer Woche dreimal täglich zwei Tabletten (= 1 g) eingenommen werden. Wie für Aciclovir gilt auch für Valaciclovir, dass die Behandlung möglichst früh (nicht später als 72 Stunden nach Auftreten von Zoster-Bläschen) beginnen soll. Erfahrungen zur Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft und Stillzeit sind nicht vorhanden; es scheint, dass Aciclovir in therapeutischen Dosen keine wesentliche Gefahr für Mutter oder Kind darstellt. Da entsprechende Daten fehlen, soll Valaciclovir bei Kindern nicht verabreicht werden.
Bei Niereninsuffizienz muss die Valaciclovir-Dosis reduziert werden: bei einer Kreatininclearance zwischen 15 und 30 ml/min soll noch zweimal, bei noch stärker eingeschränkter Clearance noch einmal täglich 1 g verabreicht werden. Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosismodifikation notwendig. Eine einwöchige Zoster-Behandlung mit Valaciclovir kostet CHF 415.30, die entsprechende Aciclovir-Therapie CHF 377.70.

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Kommentar

Mit Valaciclovir steht uns für die orale Zoster-Therapie ein «besseres» Aciclovir zur Verfügung. Gegenüber dem Prototypen ergeben sich mit Valaciclovir dank der geringeren Einnahmehäufigkeit und einer gewissen Wirkungsverbesserung offensichtliche Vorteile.
Schwieriger ist die Frage zu beantworten, wieviel praktisch relevanten Nutzen diese Medikamente dem durchschnittlichen Zoster-Patienten bringen. Die postherpetische Neuralgie betrifft überwiegend Patienten mit Herpes zoster ophthalmicus sowie ältere Leute. Nach früheren Untersuchungen leiden ohne Behandlung rund 30% der Zoster-Patienten im Alter von über 60 Jahren sechs Monate nach Krankheitsbeginn noch an Schmerzen.
(6) In der grossen Valaciclovir-Studie waren es nun noch knapp 20%.(3) Natürlich kann man die neue Studie nur beschränkt mit früheren Zahlen vergleichen. Aber immerhin: eine gewisse Verbesserung ist doch sehr wahrscheinlich.
Es handelt sich um eine teure Behandlung, wobei der Preisunterschied zwischen Aciclovir und Valaciclovir relativ gering ist. Ich werde wahrscheinlich alle Patienten mit Herpes zoster ophthalmicus sowie die meisten Zoster-Patienten über 65 damit behandeln.

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Literatur

  1. Soullawton J et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2759-64
  2. Jacobson MA. J Med Virol 1993; Suppl 1: 150-3
  3. Beutner KR et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1546-53
  4. Crooks RJ. Antiviral Chem Chemother 1995; 6 (Suppl 1): 39-44
  5. Fiddian AP. Antiviral Chem Chemother 1995; 6 (Suppl 1): 51-3
  6. Herne K et al. Drugs Aging 1996; 8: 97-112
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 17/No. 11
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Valaciclovir (14. Februar 1996)
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