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Pharma-Kritik

Oxcarbazepin

Thomas Kappeler
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 14, PK441
Redaktionsschluss: 3. April 1996
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Synopsis

Oxcarbazepin (Trileptal®) wird, mit gewissen Einschänkungen, zur Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer und partieller epileptischer Anfälle empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Oxcarbazepin ist ein Keto-Derivat von Carbamazepin (Tegretol®). Diese geringfügige Veränderung der chemischen Struktur hat zur Hauptsache metabolische Konsequenzen: Während Carbamazepin durch die leicht induzierbaren P450-Zytochrome epoxidiert wird, entsteht der Hauptmetabolit von Oxcarbazepin, ein Alkoholderivat, durch Reduktion. Dieser Metabolit, Hydroxycarbamazepin, besitzt wie Oxcarbazepin antikonvulsive Eigenschaften. Da er rund zehnmal höhere Plasmakonzentrationen als Oxcarbazepin erreicht, wird die antiepileptische Wirkung des Medikamentes hauptsächlich dem Metaboliten zugeschrieben.(1)

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Pharmakokinetik

Oxcarbazepin wird rasch aus dem Magen-Darmtrakt aufgenommen und - mehrheitlich schon präsystemisch - zu Hydroxycarbamazepin umgewandelt, von welchem nach etwa 4 bis 7 Stunden maximale Plasmaspiegel gemessen werden können. Ein kleiner Teil von Hydroxycarbamazepin wird, wie Carbamazepin, zu einem inaktiven Diol oxidiert. Die Elimination von Hydroxycarbamazepin erfolgt mehrheitlich als Glukuronid mit dem Urin. Die terminale Halbwertszeit von Hydroxycarbamazepin beträgt zwischen 10 und 20 Stunden.(2, 3, 4) Im Alter und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion wird das Medikament deutlich verzögert ausgeschieden.(3, 4) Oxcarbazepin verursacht in Dosen bis 600 mg/Tag im Gegensatz zu Carbamazepin keine Induktion der für den substanzeigenen Metabolismus wesentlichen Enyzme.(5) Höhere Dosen (ab 900 mg/Tag) können aber möglicherweise doch zu einer Enzyminduktion führen.(6)

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Klinische Studien

Carbamazepin ist ein Mittel der ersten Wahl bei den meisten Formen generalisierter tonisch-klonischer Anfälle und fokaler Anfälle mit einfacher oder komplexer Symptomatik. Von Oxcarbazepin, das mit Carbamazepin chemisch sehr nahe verwandt ist, kann eine ähnliche Wirksamkeit erwartet werden. Das neue Medikament sollte aber weniger Nebenwirkungen und ein reduziertes Interaktionspotential aufweisen.
Die wenigen klinischen Studien, die bisher publiziert worden sind, beschränken sich denn auch auf Vergleiche mit Carbamazepin. Engt man die Auswahl auf Doppelblindstudien ein, so bleiben drei Studien, die bei insgesamt etwa 300 Patienten durchgeführt worden sind, zur Beurteilung.
Die grösste Studie wurde an verschiedenen skandinavischen Spitälern durchgeführt und umfasste initial 235 Patienten mit erstmals diagnostizierter, zuvor unbehandelter Epilepsie (tonisch-klonische Anfälle, partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung). Die Patienten erhielten zuerst 200 mg Carbamazepin oder 300 mg Oxcarbazepin täglich. Während 4 bis 8 Wochen wurde dann die Dosis in wöchentlichen Intervallen individuell angepasst; die durchschnittlichen Erhaltungsdosen betrugen 680 mg Carbamazepin bzw. 1040 mg Oxcarbazepin pro Tag. Angestrebt wurde eine Studiendauer von einem Jahr; da zahlreiche Patienten wegen unerwünschten Wirkungen und aus anderen Gründen vorzeitig ausschieden, konnte die Wirksamkeit nur bei 165 Behandelten beurteilt werden. Unter Oxcarbazepin wurden 52%, unter Carbamazepin 60% völlig anfallsfrei. Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit um mindestens 50% wurde mit beiden Medikamenten bei etwa 80% der Patienten erreicht.(7)
Die zweite Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die auf eine antiepileptische Therapie mit Phenytoin (Epanutin® u.a.) entweder nicht ansprachen oder diese schlecht vertrugen. Die insgesamt 35 Patienten litten an generalisierten tonisch-klonischen, partiellen oder unklassifizierten Anfällen. Vier bis acht Wochen nach Beginn der Therapie mit Carbamazepin (200 mg/Tag) oder Oxcarbazepin (300 mg/Tag) wurde Phenytoin abgesetzt. Die durchschnittlichen Erhaltungsdosen betrugen 8,4 mg/kg Carbamazepin bzw. 12,8 mg/kg Oxcarbazepin täglich. Nach einem Jahr konnte bei rund einem Drittel der mit Carbamazepin oder Oxcarbazepin Behandelten eine geringere Anfallshäufigkeit als unter Phenytoin festgestellt werden. Unter Carbamazepin waren 12 von 18 Patienten und unter Oxcarbazepin 7 von 13 Patienten ganz anfallsfrei.(8)
Eine doppelblinde Cross-over-Studie umfasste 48 Patienten mit schwerer chronischer, generalisierter oder fokaler Epilepsie. In dieser Studie wurden die vorher verabreichten Medikamente grundsätzlich weiter verabreicht. Einzig die offene Verabreichung von Carbamazepin wurde durch die doppelblinde Gabe einer entsprechenden Zahl von Carbamazepin-Tabletten (200 mg) oder Oxcarbazepin-Tabletten (300 mg) ersetzt. Nach 1 bis 2 Wochen wurde sodann eine allmähliche Dosiserhöhung vorgenommen. Die durchschnittlichen Erhaltungsdosen während der je 12 Wochen dauernden Behandlungsphase ohne weitere Dosissteigerung betrugen 1300 mg Carbamazepin bzw. 2630 mg Oxcarbazepin pro Tag. Während der Studie wurden unter Carbamazepin durchschnittlich 66, unter Oxcarbazepin 60 Anfälle pro Patient verzeichnet. Von Oxcarbazepin wurden insbesondere Patienten mit tonisch-klonischen Anfällen günstig beeinflusst.(9)

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Unerwünschte Wirkungen

Rund die Hälfte aller mit Oxcarbazepin behandelten Personen hat unerwünschte Wirkungen; unter Carbamazepin treten Nebenwirkungen etwas häufiger auf.(7, 8) Besonders deutlich ist der Unterschied bei den als «schwer» gewichteten Nebenwirkungen: Aus der skandinavischen Multizenterstudie schieden deshalb 25 Behandelte aus der Carbamazepingruppe, jedoch nur 13 aus der Oxcarbazepingruppe (signifikant weniger) vorzeitig aus.
Auffällig, aber nicht signifikant, waren die Unterschiede im einzelnen nur in bezug auf allergische Reaktionen: Unter Oxcarbazepin entwickelten 9 Patienten eine Allergie, unter Carbamazepin 16.(7) Gemäss einer retrospektiven Auswertung der Daten von 597 mit Oxcarbazepin allein behandelten Personen kamen allergische Hautreaktionen bei 7% der Patienten vor; die Hälfte dieser Patienten hatte zuvor eine Allergie auf Carbamazepin entwickelt.(10)
Unter den übrigen unerwünschten Wirkungen sind solche seitens des Zentralnervensystems am häufigsten (Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Brechreiz, Sehstörungen, Ataxie). Hämatologische Reaktionen und Leberenzymanstiege sind selten. Gemäss der erwähnten retrospektiven Studie weist etwa ein Viertel der mit Oxcarbapezin Behandelten eine Hyponatriämie auf.(10)

Interkationen
Da Oxcarbazepin grösstenteils reduktiv metabolisiert wird, ist sein Interaktionspotential kleiner als dasjenige von Carbamazepin. Eines der Leberenzyme - das Isoenzym CYP3A - wird allerdings von Oxcarbazepin induziert. Dieses spielt unter anderem bei der Metabolisierung von Östrogenen und Kalziumantagonisten eine Rolle: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Oxcarbazepin und oralen Kontrazeptiva kann es zu Durchbruchsblutungen oder gar zum Verlust der kontrazeptiven Wirkung kommen. Die biologische Verfügbarkeit von Felodipin (Munobal®, Plendil®) wird um 30% reduziert; ob dies klinisch relevant ist, ist nicht klar.(1) Enzyminduktoren wie Phenobarbital, nicht aber Enzymhemmer, vermögen die Kinetik von Oxcarbazepin signifikant zu beeinflussen.(2, 11) Wegen der strukturellen Ähnlichkeit von Oxcarbazepin und trizyklischen Antidepressiva soll Oxcarbazepin nicht mit MAO-Hemmern zusammen gegeben werden (Arrhythmierisiko).

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Oxcarbazepin (Trileptal®) ist als Tabletten zu 300 und 600 mg erhältlich; es ist zur Zeit nicht kassenzulässig. Initial wird eine Tagesdosis von 300 mg empfohlen, die innert 3-4 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von 600 bis 1200 mg titriert werden soll. Bei schweren Epilepsien liegt die Erhaltungsdosis nach Herstellerangaben zwischen 900 und 3000 mg/Tag. Die Verabreichung erfolgt am besten 3mal täglich. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) soll die Oxcarbazepindosis auf die Hälfte reduziert werden.(4)
Die Erfahrungen mit Oxcarbazepin in Schwangerschaft und Stillzeit sind zur Zeit noch sehr beschränkt. Sowohl Oxcarbazepin als auch Hydroxycarbamazepin sind plazentagängig und werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Grundsätzlich teilt Oxcarbazepin die Risiken anderer antiepileptischer Medikamente in der Schwangerschaft. Von einer Verabreichung an Kinder wird vorläufig abgeraten. Bei einem Wechsel von Carbamazepin auf Oxcarbazepin ist darauf zu achten, dass die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Phenytoin oder von Valproinsäure (Convulex® u.a.) um 20-30% ansteigen können. Wird Oxcarbazepin bei Personen mit Carbamazepin-Allergie eingesetzt, so ist bei etwa einem Viertel der Patienten mit einer Kreuzreaktion zu rechnen.(1)
Eine Behandlung mit Oxcarbazepin (3mal 300 mg/Tag) kostet im günstigsten Fall (Verwendung von drei halben 600-mg-Tabletten) 224 Franken pro Monat. Eine entsprechende Behandlung mit Carbamazepin (Tegretol®, Timonil®, 600 mg/Tag) kostet kaum mehr als 30 Franken, also siebenmal weniger.

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Kommentar

Die bisher vorliegenden Studien lassen annehmen, dass Oxcarbazepin bei generalisierten tonisch-klonischen und bei partiellen Epilepsien gleich gut wirksam ist wie Carbamazepin. Der wichtigste Vorteil von Oxcarbazepin gegenüber Carbamazepin ist die deutlich geringere (wenn auch nicht ganz fehlende) Induktion oxidativer Leberenzyme. Was die unerwünschten Wirkungen anbelangt, sind die Unterschiede zwischen Oxcarbazepin und Carbamazepin nicht sehr eindrucksvoll. Gemäss Arzneimittelkompendium soll Oxcarbazepin nur gegeben werden, sofern gewichtige Gründe gegen den primären Einsatz von Phenytoin, Carbamazepin oder Valproinsäure sprechen. Diese Einschränkung ist beim heutigen Wissensstand und in Anbetracht des sehr hohen Preises zweifellos angebracht. Für eine definitive Beurteilung sind weitere kontrollierte Studien und Langzeiterfahrungen unumgänglich.

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Literatur

  1. Grant SM, Faulds D. Drugs 1992; 43: 873-88
  2. Tartara A et al. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: 366-8
  3. van Heiningen PNM et al. Clin Pharmacol Ther 1991; 50: 410-9
  4. Rouan MC et al. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 161-7
  5. Larkin JG et al. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 65-71
  6. Patsalos PN et al. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 187-8
  7. Dam M et al. Epilepsy Res 1989; 3: 70-6
  8. Reinikainen K et al. Acta Neurol Scand 1984; 69 (Suppl 98): 89-90
  9. Houtkooper MA et al. Epilepsia 1987; 28: 693-8
  10. Friis ML et al. Acta Neurol Scand 1993; 87: 224-7
  11. McKee PJW et al. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 27-32
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 17/No. 14
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Oxcarbazepin (3. April 1996)
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