Pharma-Kritik

Magnesium

Jakob Passweg
Reviewer: Bruno Truniger, Ursula von Mandach, Matthias Weiss
pharma-kritik Jahrgang 13, Nummer 14, PK572
Redaktionsschluss: 28. Juli 1991
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Übersicht

Magnesium ist das zweithäufigste intrazelluläre Kation. Es spielt in vielen enzymatischen Prozessen, vor allem bei der Energieübertragung, als Kofaktor eine wichtige Rolle. 60% des Körpermagnesiums sind im Knochen gebunden, 1% findet sich im Extrazellulärraum. Die Plasmakonzentration beträgt 0,7 bis 1,0 mmol/l; davon sind 25% an Albumin gebunden. Dieser Spiegel wird durch die Niere reguliert und sehr konstant gehalten. Mit der Nahrung werden täglich 10 bis 20 mmol Magnesium zugeführt und davon 25 bis 35% aufgenommen. Besonders reich an Magnesium sind Nüsse, Getreide sowie grünblätterige Gemüse. (1,2)

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Der Magnesiummangel

Eine Vielzahl von verschiedenen Symptomen wird unter dem Begriff Magnesiummangelsyndrom zusammengefasst. Zur Diagnose eignet sich der Magnesiumplasmaspiegel schlecht, da ein normaler Plasmaspiegel einen Magnesiummangel nicht ausschliesst. Um das vorwiegend im Skelett und intrazellulär gelegene Magnesium zu bestimmen, fehlen etablierte Methoden.
Bei hospitalisierten Patienten wird relativ häufig eine Hypomagnesiämie gefunden. Die wichtigsten Ursachen sind Malabsorption, chronische Diarrhoe, Anorexie, Alkoholabusus Diabetes mellitus und vermehrter renaler Verlust durch Medikamente (Diuretika, Aminoglykoside, Ciclosporin, Cisplatin).
In Karenzstudien konnte neben Allgemeinsymptomen wie Schwächegefühl, Appetitlosigkeit und Erbrechen eine erhöhte neuromuskuläre Erregbarkeit mit tetanischen Symptomen nachgewiesen werden. Ein relevanter Magnesiummangel führt ferner oft zu Hypokalzämie und renalen Kaliumverlusten. Ein Kaliumdefizit lässt sich bei gleichzeitigem Magnesiummangel nur durch kombinierte Zufuhr von Kalium und Magnesium korrigieren. Ob eine Hypomagnesiämie allein arrhythmogen wirkt, ist umstritten.

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Wirkungen pharmakologischer Dosen

Die pharmakologischen Effekte von Magnesiumgaben sind vielfältig. Unter Magnesiuminfusion tritt eine Vasodilatation mit leichtem Blutdruckabfall und Flushsymptomatik auf. Dem Magnesium werden ferner antikonvulsive, antiarrhythmische und muskelrelaxierende Wirkungen zugeschrieben. Als wichtigster Wirkmechanismus gilt der Kalziumantagonismus; viele Zusammenhänge sind jedoch noch unklar.(3)

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Pharmakokinetik

Zur Pharmakokinetik von Magnesiumsalzen liegen nur wenige Daten vor. Magnesium wird in Verbindung mit verschiedenen Anionen, als Oxid, Hydroxid, Chlorid, Sulfat, Aspartat und Gluconat angeboten. Nach oraler Gabe werden 15 bis 50% resorbiert, hohe Dosen werden unzuverlässig aufgenommen. Bei normaler Nierenfunktion folgt eine rasche Ausscheidung. Um anhaltend hohe Magnesiumspiegel zu erzielen, müssen Dauerinfusionen verabreicht werden. Magnesium kreuzt die Plazentarschranke ungehindert. In den Liquor penetriert infundiertes Magnesium weniger gut.

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Klinische Anwendung

Gastrointestinale Wirkung

Verschiedene Magnesiumsalze werden als salinische Laxantien gebraucht. Da diese Salze nur unvollständig resorbiert werden, üben sie eine osmotische Wirkung aus. Als weiterer Wirkmechanismus wird die Stimulation duodenaler Cholezystokininsekretion diskutiert. In einer kleinen Studie bei geriatrischen Langzeitpatienten war Magnesiumhydroxid in einer Dosis von 28 mmol täglich einem Pflanzenschleimpräparat hinsichtlich der Stuhlfrequenz und der Notwendigkeit zusätzlicher Laxantienverabreichung überlegen.(4) Magnesiumsalze werden auch zur «Katharsis» nach peroralen Intoxikationen empfohlen. Magnesium hat z.B. als Hydroxid gute säureneutralisierende Eigenschaften. Die rasche, abführende Wirkung von Magnesiumhydroxid kann gut mit derjenigen von Aluminiumhydroxid (das verzögert und stopfend wirkt) kombiniert werden; viele Antazidapräparate (z.B. Alucol®) sind so zusammengesetzt.

Magnesium und arterielle Hypertonie

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde eine negative Korrelation zwischen der täglichen Magnesium- Einnahme mit der Nahrung und dem arteriellen Blutdruck gefunden. Parenteral verabreichtes Magnesium führt zu einer leichten Blutdrucksenkung, die aber nicht mit ausreichender Zuverlässigkeit eintritt. Magnesium eignet sich deshalb nicht zur antihypertensiven Notfalltherapie. Die orale Magnesium-Gabe ist in mehreren kleinen Studien auf ihre Wirksamkeit hin geprüft worden. Nur in einer von vier randomisierten Studien, die vorwiegend bei diuretisch vorbehandelten Patienten ausgeführt wurden, konnte eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung nachgewiesen werden.(5)

Magnesium und Rhythmusstörungen

Diuretika vom Thiazid-Typ sowie Schleifendiuretika -- z.B. Furosemid (Lasix®) -- erhöhen akut die Magnesiumausscheidung. Andererseits vermindern kaliumsparende Diuretika auch den Magnesiumverlust. In einer Untersuchung bei 537 Patienten mit Hypertonie und Herzinsuffizienz wurde nach über einjähriger Behandlung mit Diuretika eine etwa 10%ige Abnahme von Magnesium und Kalium im Plasma und auch intrazellulär gefunden.(6) In einer anderen Studie wurde bei 38 mit Hydrochlorothiazid behandelten Hypertonikern festgestellt, dass mit einer Abnahme des Magnesium- und Kaliumspiegels die Zahl ventrikulärer Extrasystolen unter Belastung zunahm.(7) Ein solcher Zusammenhang zwischen Elektrolytverlusten und kardialen Arrhythmien konnte aber nicht in allen Studien nachgewiesen werden. Die Hypomagnesiämie tritt unter Diuretika überdies meist zusammen mit weiteren Elektrolytstörungen auf. Dementsprechend wird der Nutzen regelmässiger Bestimmungen des Plasmamagnesiums unter Diuretika und auch die Notwendigkeit der Verabreichung von Magnesiumsupplementen bei Hypomagnesiämie kontrovers beurteilt.
Nach Magnesium-Infusion sind die Sinusknoten-Erholungszeit, die sino-atriale Überleitung, die AH-Überleitungszeit und die AV-Knoten-Refraktärperiode verlängert. Magnesiumsalze sind bei einer Vielzahl von Rhythmusstörungen erfolgreich eingesetzt worden. Es existieren jedoch keine kontrollierten Studien, in denen Magnesium mit Placebo oder einem etablierten Antiarrhythmikum verglichen worden wäre.
Zahlreiche Fallberichte weisen auf die Wirksamkeit von parenteral verabreichtem Magnesium bei der mit langer QT-Zeit assoziierten polymorphen Kammertachykardie vom Typ «Torsades de pointes» hin. So konnte diese Rhythmusstörung durch eine Bolusinjektion von 8 mmol Magnesiumsulfat bei 9 von 12 Patienten kupiert werden; hingegen war die gleiche Behandlung bei 5 Patienten mit morphologisch ähnlicher Kammertachykardie, aber ohne QT-Verlängerung erfolglos.(8) Nach zwei weiteren Fallberichten konnten die «Torsades de pointes» bei 5 von 6 Patienten mittels Bolusinjektion von 4 mmol Magnesiumsulfat und in weiteren 6 Fällen jedesmal mit einer Dauerinfusion von 12 mmol/h unterdrückt werden.
Tierexperimentelle Studien weisen auf eine erhöhte Digitalisempfindlichkeit bei Hypomagnesiämie hin. Magnesium wurde deshalb gemäss mehreren Fallberichten in der Behandlung digitalisinduzierter tachykarder Rhythmusstörungen eingesetzt.
Auch Episoden von spontaner oder induzierter supraventrikulärer Tachykardie liessen sich in 7 von 10 Fällen durch eine Bolusinjektion von 8 mmol Magnesiumsulfat konvertieren. (9) Ähnliche Resultate liegen bei multifokaler atrialer Tachykardie vor.
Die vorliegenden Daten erlauben keine endgültige Beurteilung. Bei der Kammertachykardie vom Typ «Torsades de pointes» scheint sich Magnesium als Notfalltherapie zu bewähren.(10) Der Nutzen bei anderen Rhythmusstörungen ist weniger klar.

Magnesium bei koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wurde ein erniedrigter Magnesiumspiegel, bei Patienten mit plötzlichem Herztod ein vermindertes Herzmuskel-Magnesium gemessen. Diese (pathophysiologisch nicht einfach zu erklärenden) Befunde und die vermutete antiarrhythmische und antivasospastische Wirkung von Magnesium waren Anlass zu Untersuchungen mit Magnesiuminfusionen bei der akuten koronaren Herzkrankheit.
In einer Doppelblindstudie erhielten 56 Patienten mit akutem Myokardinfarkt in den ersten 24 Stunden 50 mmol Magnesium (in Form von Magnesiumchlorid) und am nächsten Tag nochmals 12 mmol als Dauerinfusion. 74 erhielten Placebo. In der Placebogruppe starben 14, in der Magnesiumgruppe 4 Patienten. Dieser Unterschied beruhte in erster Linie darauf, dass unter Placebo siebenmal, unter Magnesium jedoch kein einziges Mal ein kardiogener Schock auftrat. Behandlungsbedürftige Arrhythmien wurden bei 47% der Patienten unter Placebo und bei 21% unter Magnesium beobachtet, wobei jedoch nur die Häufigkeit supraventrikulärer Arrhythmien signifikant nied-riger war.(11) In weiteren fünf kontrollierten Interventionsstudien wurden Magnesiumdosen zwischen 10 und 65 mmol/24 Stunden als Dauerinfusion verwendet und zwischen 48 und 185 Patienten untersucht; nur zwei Studien umfassten mehr als 100 Patienten. Die beiden grösseren Studien ergaben eine signifikante Verminderung der Frühmortalität in der einen, eine Verminderung kardialer Ereignisse (Todesfall oder ventrikuläre Tachyarrhythmie) in der anderen. In den drei kleineren Studien traten unter Magnesium in zwei Fällen weniger ventrikuläre Tachyarrhythmien auf und einmal musste weniger Lidocain verabreicht werden. Zu diesen Infarktstudien bleibt anzumerken, dass -- gemessen an anderen Interventionsstudien bei Myokardinfarkt -- relativ wenig Patienten untersucht wurden, dass die Patienten in keinem Fall thrombolysiert wurden und dass gewisse Resultate, wie z.B. eine Reduktion der Mortalität an kardiogenem Schock, pathophysiologisch schwierig zu erklären sind.
Magnesium wurde auch bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris (Prinzmetal-Angina) geprüft. Die Provokation einer Angina pectoris-Attacke durch einen Hyperventilationstest konnte bei 20 Patienten in einer gekreuzten Studie nach 19 mmol Magnesiumsulfat signifikant häufiger verhindert werden als nach Glucose-Infusion.(12) In einem Vergleich zwischen 15 Patienten mit Prinzmetal- Angina und 13 Patienten mit klassischer anstrengungsabhängiger Angina pectoris konnte im Belastungstest die Häufigkeit eines pektanginösen Anfalles durch Magnesium nur bei den Patienten mit vasospastischer Angina pectoris gesenkt werden.(13) Zur Therapie und Prophylaxe spontan auftretender Attacken von Prinzmetal-Angina liegen nur unkontrollierte Studien vor. Studien zur oralen Therapie und Vergleiche mit etablierten Behandlungsformen fehlen.

Magnesium in der Geburtshilfe

Magnesiumsulfat (intravenös oder intramuskulär) wird seit vielen Jahren zur Behandlung der Eklampsie verwendet. Diese schwere Schwangerschaftskomplikation mit arterieller Hypertonie und zerebraler Übererregbarkeit ist pathogenetisch unklar. Neben Magnesium gelangen Antihypertensiva, Antiepileptika und/oder Sedativa zum Einsatz.
In zwei Fallzusammenstellungen wurde über 83 und 67 eklamptische Patientinnen berichtet, die mit einer intravenösen Bolusdosis von 16 mmol Magnesiumsulfat, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4-8 mmol/h behandelt wurden. Unter dieser Therapie persistierten Krampfanfälle bei 2 und 8 Patientinnen. In der ersten Serie verstarb eine Patientin, wahrscheinlich an den Folgen einer Magnesiumintoxikation. Bei vier Patientinnen wurde eine Atemdepression beobachtet. Die perinatale Mortalität betrug knapp 10%.(14,15) Im Vergleich zu historischen Daten bedeutet dies eine deutliche Verbesserung. Ob sie jedoch auf das Magnesium zurückzuführen ist, bleibt umstritten.
Es existieren verschiedene Therapieschemata. In einer Dosisfindungsstudie wurde nach einer Ladedosis nur mit einer Dauerinfusion von 12 mmol/h, nicht aber mit 4 oder 8 mmol/h ein verlässlicher Magnesiumspiegel im «therapeutischen Bereich» (2 bis 3,5 mmol/l) erreicht. In einer randomisierten Vergleichsstudie wurden 11 Patientinnen mit Magnesiumsulfat, 11 mit Phenytoin (z.B. Epanutin®) behandelt. In der Phenytoingruppe traten bei 4 Patientinnen wiederholte Eklampsie-Anfälle auf, hingegen bei keiner unter Magnesium. In beiden Gruppen kam es zu 2 Totgeburten, alle Mütter überlebten.(16) In einer ähnlich angelegten Studie wurden 24 Patientinnen mit Magnesiumsulfat, 27 mit Diazepam (z.B. Valium®) behandelt. Anhaltende Krampfanfälle traten bei 5 Frauen der einen und bei 7 Frauen der anderen Gruppe auf. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen in bezug auf die mütterliche oder kindliche Morbidität oder Mortalität.(17)
Magnesiumsulfat als Bolusinjektion, gefolgt von einer Dauerinfusion, gilt vor allem in den USA als Standardtherapie der Eklampsie. Auf eine weitgehend intakte Nierenfunktion (normales Plasmakreatinin, im Notfall ausreichende Diurese), die Atemfrequenz und das Verschwinden der Patellarsehnenreflexe als Zeichen der beginnenden Überdosierung muss geachtet werden.
Magnesium hemmt die Uterusaktivität und wird in der Tokolyse eingesetzt. In einer randomisierten Studie bei 79 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit wurde Magnesiumsulfat in einer mittleren Dosis von 18 mmol/h i.v. mit Ritodrin (einem in der Schweiz nicht erhältlichen Betamimetikum) verglichen. Eine erfolgreiche Tokolyse, definiert als Verzögerung der Entbindung um 72 Stunden, wurde bei 35 von 40 Patientinnen in der Magnesium- und bei 31 von 39 in der Ritodringruppe erreicht.(18) In einer weiteren Vergleichsstudie mit 131 Patientinnen waren anhaltende Kontraktionen signifikant häufiger unter Magnesium, Nebenwirkungen häufiger unter Betamimetika. Magnesium und Ritodrin waren gleich wirksam in der Verzögerung der Entbindung um 48 Stunden.(19) Hingegen wurde bei 156 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit kein Unterschied in der Schwangerschaftsdauer gefunden, wenn Magnesiumsulfat als Dauerinfusion mit «keiner Tokolyse» verglichen wurde.(20) Die vorliegenden Daten können eine tokolytische Wirkung von Magnesium nicht sicher bestätigen.
Auch die orale Verabreichung von Magnesium während der Schwangerschaft ist untersucht worden. Resultate dieser Studien sollen nächstens in einer separaten pharmakritik- Übersicht kurz dargestellt werden.

Weitere Indikationen

Von Interesse sind drei kleine Studien bei Asthma bronchiale. Die Studien umfassten lediglich zwischen 6 und 17 Patienten. Magnesium wurde als Sulfat oder Aspartat in einer Dosierung von 10 bis 12,3 mmol während 20 Minuten als Kurzinfusion verabreicht. In allen 3 Studien konnte eine statistisch signifikante, aber bescheidene Zunahme des Erstsekundenvolumens (FEV1) gemessen werden. Im Vergleich mit dem Betamimetikum Salbutamol (z.B. Ventolin ® u.a.) per inhalationem konnte einmal kein Unterschied festgestellt werden, einmal war Salbutamol dem Magnesium überlegen. Mit dem Ende der Magnesiuminfusion war auch ein Ende der bronchodilatierenden Wirkung festzustellen.
Da aus Kristallisationsuntersuchungen in vitro bekannt ist, dass Magnesium die Präzipitation von Kalziumoxalat und von Kalziumphosphat hemmt, wurde versucht, Magnesium in der Prophylaxe von Nierensteinrezidiven einzusetzen. In einer nicht-randomisierten Studie war die Rate der Nierensteinrezidive unter 7 mmol Magnesiumhydroxid täglich mit 12% niedriger als bei unbehandelten Patienten (44%).(21) Unter gut kontrollierten Bedingungen hingegen erfolgte ein drei Jahre dauernder Vergleich bei 124 Patienten mit rezidivierenden Kalziumoxalat-Nierensteinen: Hier wurde Magnesiumhydroxid sowohl mit Chlortalidon (Hygroton®) und als auch mit Placebo verglichen. Eine signifikante Abnahme der Steinrezidive fand sich lediglich in der Chlortalidongruppe.(22)
Wadenkrämpfe werden in der Praxis oft mit Magnesiumpräparaten behandelt. Die Literatur zu diesem Thema ist äusserst dürftig. Eine kleine Studie bei 42 schwangeren Patientinnen fand eine signifikante Verbesserung der Symptome unter Magnesiumaspartat (5 mmol täglich) im Vergleich zur unbehandelten Gruppe. Placebokontrollierte Studien sind mir nicht bekannt.

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Unerwünschte Wirkungen

Die klinischen Symptome der Hypermagnesiämie sind gut bekannt. In experimentellen Studien bewirkt die Magnesiuminfusion eine Vasodilatation mit leichtem Blutdruckabfall und Flushsymptomatik. Mit weiterer Dosissteigerung treten eine neuromuskuläre Blockade und schliesslich der Atem- und Herzstillstand auf. Als allerdings nicht immer reproduzierbares Frühzeichen der Magnesiumintoxikation gilt die Aufhebung der Muskeleigenreflexe. Besonders gefährdet sind Patienten mit Niereninsuffizienz wegen ihrer eingeschränkten Fähigkeit, Magnesiumüberschüsse auszuscheiden. Als Antidot bei symptomatischer Hypermagnesiämie wird Kalzium, z.B. 1 g Kalziumgluconat i.v. empfohlen. Vereinzelt ist über Fälle schwerer Hypermagnesiämien nach oraler Applikation, z.B. nach Magnesiumcitrat-Katharsis bei Vergiftungspatienten, nach Rektumeinlauf oder Blasenspülung mit magnesiumhaltigen Lösungen auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion berichtet worden. Selten finden sich Fälle mit erheblicher arterieller Hypotonie, vereinzelt Meldungen über Herzstillstand mit letalem Ausgang nach Magnesiumverabreichung bei Eklampsie. Ein Zusammenhang mit der Medikation ist indessen in dieser mit hoher Mortalität belasteten Notfallsituation schwierig nachzuweisen. Schliesslich ist über eine Verstärkung der neuromuskulären Blockade in der Anästhesie durch gleichzeitige Magnesium-Gabe berichtet worden. Orale Magnesiumpräparate verursachen dosisabhängig Durchfall und oft auch Bauchkrämpfe.

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Schlussfolgerungen

Eine Hypomagnesiämie wird relativ häufig gefunden, ein klinisch manifester Magnesiummangel mit dem Leitsymptom der gesteigerten neuromuskulären Erregbarkeit ist jedoch selten. Eine Substitution soll in Situationen mit erheblichen renalen (besonders medikamentös bedingten) Verlusten, bei gastrointestinalem Defizit, Malabsorption, Diarrhoe sowie bei Alkoholabusus und Anorexie erwogen werden. Magnesiumverbindungen sind in der Verwendung als Antazida und Laxantien und zur hochdosierten parenteralen Applikation in der Eklampsiebehandlung allgemein akzeptiert. Bei der polymorphen Kammertachykardie vom Typ «Torsades de pointes» scheint sich die intravenöse Injektion von Magnesium als Notfalltherapie zu bewähren. Bei anderen Indikationen kann der Nutzen von Magnesium aber zur Zeit nicht als gesichert angesehen werden.

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Literatur

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Standpunkte und Meinungen

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