Pharma-Kritik

Kortikosteroide zur lokalen Anwendung auf der Haut

Thomas Hunziker, Jürg Schmidli
Reviewer: Thomas L. Vischer, Thomas Weissenbach
pharma-kritik Jahrgang 10, Nummer 17/18, PK635
Redaktionsschluss: 28. September 1988
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Update

Nach der ersten topischen Anwendung von Hydrocortison (Cortisol) im Jahre 1952 entwickelte sich ein Boom der lokalen Kortikosteroid-Therapie. Durch die folgende Entwicklung von noch wirksameren Derivaten wurden immer mehr Hautkrankheiten behandelbar. In dieser Euphorie wurden hochwirksame Kortikosteroide häufig ungezielt und kritiklos verwendet. Dadurch wurden rasch auch unerwünschte Wirkungen bekannt; viele Patienten und Ärzte sind deshalb heute den Kortikosteroiden gegenüber skeptisch eingestellt. Andererseits ist die vorwiegend ambulante Behandlung von Hautkrankheiten ohne diese Medikamente kaum denkbar. Topische Kortikosteroide sind stark und rasch wirksam, haben bei kontrolliertem Einsatz wenig systemische Nebenwirkungen und sind «sauber» in der Anwendung, was den Patienten eine regelmässige Anwendung enorm erleichtert.
Kortikosteroid-Dermatika sind erstmals 1980 in pharmakritik besprochen worden. Seither sind einige neue Präparate eingeführt worden; auch werden einzelne ältere Substanzen heute anders beurteilt als früher. Die vorliegende Übersicht dient auch dazu, neuere Aspekte der Wirksamkeit und potentieller Nebenwirkungen zu diskutieren und moderne Therapiekonzepte vorzustellen.

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Pharmakologische Grundlagen

Bisher ist keine experimentelle Methode bekannt, mit der die Wirkung von lokalen Kortikosteroidpräparaten umfassend gemessen und verglichen werden kann. Die vorhandenen Modelle erlauben nur Aussagen zu einzelnen Aspekten der Wirkung. Vergleichsstudien über das gesamte Spektrum der erwünschten und unerwünschten Wirkungen liegen nicht vor. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen der galenischen Präparation und der lokalen Hautbeschaffenheit haben bis anhin verhindert, dass ein topisches Kortikosteroidpräparat als Referenzpräparat für klinische oder experimentelle Vergleichsuntersuchungen definiert werden konnte.
Kortikosteroide haben an der Haut eine entzündungshemmende, immunsuppressive, antipruriginöse und zum Teil auch eine antiproliferative Wirkung. Nach heutigen Erkenntnissen beruht die entzündungshemmende und antipruriginöse Wirkung vor allem auf der Verminderung von Produktion und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (z.B. Arachidonsäuremetaboliten, Histamin). Die immunsuppressive Wirkung entspricht einer Hemmung der immunkompetenten Zellen. Die antiproliferative Wirkung schliesslich kommt durch direkte Einwirkung auf die Keratinozyten und Fibroblasten in der Haut zustande, wobei zudem die Synthese von Kollagen und Grundsubstanz im Korium reduziert wird.
Veränderungen am Grundmolekül verbessern die pharmakologischen Eigenschaften von topischen Kortikosteroiden: Eine Halogenierung (insbesondere Fluorierung) erhöht die Wirkungsstärke, eine Veresterung führt zu einer Zunahme der Lipophilie und damit der Penetrationsfähigkeit; zudem werden alle diese Derivate in der Haut verlangsamt abgebaut.

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Klassen verschiedener Wirkungsstärke

Für die Anwendung im Alltag ist es praktisch, die Kortikosteroid- Dermatika in Klassen unterschiedlicher Wirkungsstärke einzuteilen. Die Grundlagen für eine solche Einteilung finden sich in experimentellen und in klinischen Studien: Kortikosteroide vermögen auf normaler menschlicher Haut eine Vasokonstriktion hervorzurufen; nicht nur die Industrie, sondern auch Arzneimittelbehör den (z.B. die amerikanische Food and Drug Administration) verwenden den Vasokonstriktions-Test zu Vergleichszwecken. Klinische Resultate haben die mit diesem Verfahren gefundenen Unterschiede meistens bestätigt.(1) Kontrollierte klinische Studien (Halbseitenversuche z.B. bei Neurodermitikern oder Psoriatikern) erlauben ebenfalls, die Wirkungsstärke verschiedener Steroide zu vergleichen. Besonders im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen sind schliesslich auch unkontrollierte klinische Erfahrungen und Beobachtungen wichtig, wenn es darum geht, ein Steroid in die «richtige» Klasse einzuordnen.
Die Tabelle 1 präsentiert die wichtigsten Kortikosteroid- Dermatika in vier Stärkeklassen. Diese Einteilung hat sich seit Jahren bewährt,(2) kann aber feineren Unterschieden nicht gerecht werden. So wundert es nicht, dass heute auch schon Vorschläge mit fünf bis acht Klassen vorliegen.(3-6) Für eine ganze Reihe von Substanzen wird die Klassenzugehörigkeit von verschiedenen Autoren abweichend beurteilt, und es dürfte kaum gelingen, Einigkeit über die «richtige» Einteilung z.B. von Hydrocortisonbutyrat oder von Desonid zu erreichen. In der vorliegenden Tabelle 1 wurden die Kortikosteroide mit Rücksicht auf mögliche Nebenwirkungen im Zweifelsfall immer eher in die höhere als in die niedrigere Klasse eingeteilt. So finden sich Dexamethason in der Klasse II (statt I) und Alclometason sowie Desonid in der Klasse III (statt II).
Während alle Präparate entsprechend ihrer Klasse entzündungshemmend und antipruriginös wirken, lässt sich ein deutlicher antiproliferativer Effekt erst bei den stärkeren Präparaten (Klassen III und IV) nachweisen.
Fast alle auf der Haut angewandten Steroide sind fluoriert. Ausnahmen sind die Substanzen der Klasse I (Hydrocortison, Prednisolon und die entsprechenden Acetate) sowie Alclometason, Desonid und Hydrocortisonbutyrat.

KLASSE IV (besonders hochwirksam)

KLASSE III (hochwirksam)

KLASSE II (mittelstark wirksam)

KLASSE I (relativ schwach wirksam)

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Klinische Wirkung

Für die erwünschten Wirkungen, aber auch für die unerwünschten Wirkungen lokaler und systemischer Natur kommt der Penetration eines topischen Kortikosteroids besondere Bedeutung zu. Die Penetration wird u.a. von folgenden Faktoren bestimmt: (1) von der Struktur (insbesondere der Lipophilie) des Moleküls, (2) vom Applikationsmodus (Galenik des Vehikels; Additiva; Grad der Okklusion) und (3) vom Hautzustand (Dicke der Epidermis, Hydratationszustand des Stratum corneum) und der Art der Hauterkrankung.

Unter normalen Bedingungen wird nur ein Bruchteil der lokal aufgebrachten Kortikosteroid-Menge resorbiert. Moleküle mit grösserer Lipophilie penetrieren besser, und aus lipophilen Grundlagen erfolgt ebenfalls eine bessere Penetration. Im Stratum corneum können sich lipophile Kortikosteroid-Moleküle anreichern (Depotbildung). Wird die Hornschicht hydratisiert, so wird die Penetration um ein Vielfaches gesteigert und Depots in der Hornschicht können mobilisiert werden. Dieser Effekt lässt sich erreichen durch Kombination mit hydratisierenden Substanzen, durch partielle Okklusion mit einer Fettschicht (Salben) oder, am intensivsten, durch vollständige Okklusion mit einer Plastikfolie. Andererseits können auch keratolytische Substanzen (z.B. Salicylsäure) oder Lösungsvermittler (z.B. Propylenglykol, Alkohol) die Penetration erhöhen. Ein Beispiel für die Bedeutung unterschiedlicher Salbengrundlagen findet sich in Tabelle 1: Betamethason- Valerat in einer Konzentration von 0,1% wird allgemein als hochwirksam (Klasse III), in einer Propylenglykol- haltigen Grundlage aber noch als wirksamer (Klasse IV) eingestuft.

Je nach Körperregion beziehungsweise Dicke der Epidermis (d.h. insbesondere der Hornschicht) variiert die Penetration. So erwartet man im Bereich des behaarten Kopfes und der dünnen Haut der Geschlechtsteile eine sehr gute Resorption; die etwas dickere Haut im Gesicht und in den Körperfalten lässt weniger Medikament eindringen. Die geringsten Medikamentenmengen werden an den Handflächen und Fussohlen (mit der vergleichsweise dicksten Haut) resorbiert. Die Penetration wird, wie erwähnt, auch durch die Natur der vorhandenen Hautkrankheit beeinflusst. Bei akuten, entzündlichen Hautveränderungen kann die Stratum corneum-Barriere wesentlich gestört und die Resorption deshalb erhöht sein. Bei chronischen, hyperproliferativen Hautveränderungen wird dagegen die Resorption durch die Verdickung der Epidermis reduziert.

Indikationen für eine topische Kortikosteroid- Therapie (Auswahl)

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Indikationen

Hauptindikationen für eine lokale Kortikosteroid-Therapie sind entzündliche und hyperproliferative Dermatosen mit Ausnahme der Hautinfektionen. Am häufigsten sind dies Ekzeme verschiedener Ätiologie und die Psoriasis. Lokale Kortikosteroidpräparate werden ausserdem bei zahlreichen weiteren Dermatosen eingesetzt; die in Tabelle 2 genannten Indikationen werden grösstenteils allgemein anerkannt. In einzelnen Fällen -- z.B. bei schweren Erythrodermien -- muss sorgfältig abgewogen werden, ob statt der lokalen besser eine systemische Kortikosteroidbehandlung durchgeführt wird.

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Therapieschemata

Topische Kortikosteroide werden initial täglich ein- oder zweimal appliziert, wobei die Wirkungsstärke (Klasse) zunächst konstant gehalten werden soll. Häufigere Applikationen erhöhen die Wirksamkeit der Behandlung nicht. Für die Wahl der Grundlage gelten grundsätzlich die allgemeinen Regeln der externen Dermatotherapie; je nach Lokalisation und abhängig davon, ob es sich um ein akutes oder ein chronisches Geschehen handelt, sind andere Vehikel zu wählen. In Tabelle 3 sind Empfehlungen für die initiale Behandlung verschiedener Körperregionen zusammengestellt. Um die Akzeptanz beim Patienten zu verbessern, kann -- statt ausschliesslich mit einer Salbe zu behandeln -- tagsüber eine Crème und für die Nacht eine Salbe verschrieben werden.

Für akute Dermatosen ist meistens eine Kurzzeittherapie (maximal zwei Wochen) ausreichend. Es empfiehlt sich, topische Kortikosteroidpräparate nur für den geschätzten Bedarf (siehe Tabelle 4) zu verschreiben (ne repetatur!). Bei chronischen Dermatosen, die eine Langzeittherapie (mehr als zwei Wochen) benötigen, muss mit verschiedenen Problemen gerechnet werden: Einerseits besteht bei längerer Anwendung ein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen, anderseits kann sich ein Wirkungsverlust -- eine Tachyphylaxie -- entwickeln. (Der Pathomechanismus dieser Tachyphylaxie, die bei einer systemischen Behandlung nicht auftritt, ist noch nicht eindeutig geklärt.) Zwei Möglichkeiten stehen offen, um mindestens der Häufung von Nebenwirkungen entgegenzuwirken:
-- die Attenuativbehandlung: dabei werden hochwirksame Kortikosteroide allmählich durch schwächere Präparate und zuletzt durch indifferente Externa ersetzt oder
-- die Intervallbehandlung: dabei folgen auf einige Tage «differenter» Therapie mit hochwirksamen Steroiden immer grösser werdende Intervalle von indifferenter Therapie mit reinen Pflegepräparaten.
Eine Verdünnung von Kortikosteroid-Handelspräparaten mit indifferenten Externa zur Abschwächung der Nebenwirkungen ist nicht sinnvoll. Sie führt zu unkontrollierter Wirksamkeit und beinhaltet das Risiko von Kontamination und Inkompatibilität des Gemisches. Die erfolgreiche Durchführung einer Langzeittherapie bedarf der genauen Instruktion des Patienten und einer regelmässigen Kontrolle und Führung durch den behandelnden Arzt.

Topische Kortikosteroide: Empfohlene Wirkstärke-Klassen und Vehikel für die initiale Behandlung ve

Benötigte Menge einer topischen Kortikosteroid- Crème*

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Wirkstoff- und andere Zusätze

Man muss unterscheiden zwischen deklarierten zusätzlichen Wirkstoffen und den meistens nicht deklarierten Zusätzen, die für die Stabilität und Konsistenz der Präparate benötigt werden. Viele dieser Zusatzstoffe tragen das Risiko einer Sensibilisierung in sich (besonders häufig bei Unterschenkelekzemen). Es wäre deshalb wünschenswert, dass alle Inhaltsstoffe von Lokaltherapeutika deklariert werden.
In die Gruppe der zusätzlichen Wirkstoffe gehören antimikrobielle Substanzen (Antibiotika, Antimykotika, Antiseptika), Keratolytika, Penetrationsvermittler und, selten, Antiphlogistika (siehe Tabelle 5).
Kortikosteroide mit antimikrobiellen Zusätzen sind sinnvoll bei offensichtlich superinfizierten oder hierzu neigenden Dermatosen (z.B. impetiginisierten Ekzemen, insbesondere im Rahmen der atopischen Dermatitis) oder eventuell zur initialen Behandlung von mykotischen Dermatosen mit starker entzündlicher Komponente.
Keratolytika im weiteren Sinne (z.B. Salicylsäure, Harnstoff) oder Penetrationsvermittler (z.B. Alkohol, Propylenglykol) können die Wirksamkeit von topischen Kortikosteroiden durch deutlich verbesserte Penetration stark erhöhen. Bei grossflächiger Applikation von Präparaten mit Salicylsäure besteht besonders bei Kindern die Gefahr einer systemischen Salicylat-Toxizität!

Zusatz-Wirkstoffe in topischen Kortikosteroid-Präparaten

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Relative Kontraindikationen

Hautinfektionen und Hautulzera müssen oft als Kontraindikationen für lokal applizierte Kortikosteroide angesehen werden. Steroide können die lokale Infektabwehr beeinträchtigen und die Wundheilung verzögern.
Daneben sind noch verschiedene Umstände bekannt, welche zwar eine lokale Steroidbehandlung nicht verunmöglichen, aber doch besondere Vorsicht erfordern. Die relativen Kontraindikationen sind in der Tabelle 6 zusammengestellt.

Lokale Kortikosteroid-Therapie: Umstände, die besondere Vorsicht erfordern (relative Kontraindikati

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Unerwünschte Wirkungen

Die lokalen Nebenwirkungen der topischen Kortikosteroide sind weitgehend Folgen der entzündungshemmenden, immunsuppressiven und antiproliferativen Hauptwirkungen. Grundsätzlich ist das Auftreten von Nebenwirkungen abhängig von der Stärke des Kortikosteroids sowie von der Lokalisation, der Art und der Dauer der Applikation. Die wichtigsten Probleme sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Entscheidend ist es, unerwünschte Wirkungen früh zu erkennen und sogleich die lokale Kortikosteroid- Therapie zu reduzieren oder ganz abzusetzen. Andernfalls besteht das Risiko, dass iatrogene Läsionen mit der auslösende Noxe behandelt werden!
Als Steroidabhängigkeit wird ein Zustand bezeichnet, bei welchem es nach dem Absetzen der topischen Kortikosteroide sogleich zum erneuten Aufflammen der Hautveränderungen kommt («Rebound»-Phänomen).
Es bestehen Anhaltspunkte dafür, dass nicht-fluorierte Kortikosteroide (entsprechend ihrer reduzierten antiproliferativen Wirksamkeit) weniger Hautatrophien als die fluorierten Substanzen verursachen. Fluorierte Kortikosteroide führen besonders häufig zu Nebenwirkungen im Gesicht (Teleangiektasien, rosaceaähnliche/periorale Dermatitis, Hautatrophie).
Um die gefährlichen Augenkomplikationen (vgl. Tabelle 7) zu vermeiden, sollen um die Augen herum nur die schwächsten Kortikosteroidpräparate (Klasse I) verwendet werden.
Auch die systemischen Nebenwirkungen dürfen nicht unterschätzt werden. Bei fehlerhafter Anwendung (besonders der Medikamente der Klassen III und IV sowie unter Okklusion) können schwerwiegende endokrine Probleme auftreten. So kann z.B. die längerdauernde Anwendung von Clobetasolpropionat (Dermovate®) auch ohne Okklusion zu anhaltender Hemmung der endogenen Cortisolsekretion und zu einem Cushing-Syndrom führen.(7,8) Gefährdet sind in erster Linie Kinder, alte Menschen und Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz.

Unerwünschte Wirkungen topischer Kortikosteroid- Präparate

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Ungenügendes Ansprechen auf topische Kortikosteroide

Falls unter der lokalen Behandlung mit Kortikosteroiden keine Besserung oder gar eine Verschlechterung auftritt, so ist primär die Indikation bzw. die Diagnose in Frage zu stellen. Möglicherweise handelt es sich um eine Hautaffektion, die kaum oder gar nicht auf topische Kortikosteroide anspricht (z.B. «Tinea incognito»).
Es ist aber auch möglich, dass sich das klinische Bild der Dermatose gewandelt hat und neu eine Kortikosteroid-induzierte Dermatose vorliegt (rosaceaartige/periorale Dermatitis und analoge Läsionen in der Genitalregion). Nach längerer regelmässiger Applikation (während mehr als zwei Wochen) kann sich die Wirksamkeit der Steroide deutlich vermindern und eine Therapieresistenz eintreten (Tachyphylaxie).
Eine Sensibilisierung auf Kortikosteroide ist sehr ungewöhnlich; viel häufiger treten Sensibilisierungen auf Komponenten der Grundlage oder auf Zusatz-Wirkstoffe auf (siehe Tabelle 5). Dabei kann es so aussehen, wie wenn die initial vorhandene Dermatose persistieren würde.
Nicht zuletzt ist auch an eine Superinfektion infolge Verminderung der lokalen Abwehr zu denken.

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Intraläsionäre Kortikosteroid-Therapie

Durch eine intraläsionäre Injektion von Kortikosteroiden als Mikrokristall-Suspension lässt sich die Wirkstoffkonzentration am gewünschten Ort stark erhöhen. So werden auch Dermatosen, die weniger Kortikosteroid-empfindlich sind, mit gutem Erfolg behandelbar. Indikation für diese spezielle Art lokaler Kortikosteroid-Therapie sind lokalisierte, therapierefraktäre Dermatosen, die prinzipiell auf topische Steroide ansprechen (siehe Tabelle 2). Die dafür verwendeten Kortikosteroide sind in Tabelle 8 zusammengestellt.
Zu beachten ist aber die grosse Gefahr von lokalen Nebenwirkungen, z.B. von Atrophien, insbesondere falls das Medikament nicht streng intraläsionär verbleibt. Werden mehrere Läsionen gleichzeitig behandelt, so ist daran zu denken, dass das Kortikosteroid mit der Zeit vollständig in den Organismus resorbiert wird und so zu systemischen Nebenwirkungen führen kann.

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Empfehlungen für die Praxis

Zusammenfassend können für die Anwendung von topischen Kortikosteroidpräparaten folgende Empfehlungen formuliert werden:
---- Für die Wahl von Stärkeklasse und Therapieschemata sollen berücksichtigt werden:
       -- die Kortikosteroid-Empfindlichkeit und Ausdehnung der Dermatose
       -- Lokalisation der Dermatose
       -- die Dicke und der Zustand der Hornschicht
---- Kinder und ältere Menschen resorbieren mehr von lokal applizierten Präparaten und sind für systemische Nebenwirkungen gefährdeter
---- Der initiale Einsatz von hochwirksamen Präparaten führt zu rascherem Ansprechen, so dass die Gesamt- Behandlungsdauer verkürzt werden kann
---- Eine Kortikosteroid-Therapie mit hochwirksamen Präparaten sollte nach zwei Wochen -- auch bei ungenügendem Ansprechen der Dermatose (Diagnose?) -- reduziert werden
---- Nur die für den geschätzten Bedarf notwendigen Mengen sollen verschrieben werden (siehe Tabelle 3)
---- Fluorierte Kortikosteroide sind in der Regel im Gesicht und in der Genitalregion kontraindiziert
---- Kombinationspräparate mit antimikrobiellen Zusätzen sind selten indiziert; Präparate mit potentiell sensibilisierenden Komponenten sollten möglichst vermieden werden
---- Kombinationen mit Salicylsäure, Harnstoff oder Lösungsvermittlern können die Wirksamkeit, aber auch die Resorption und die Nebenwirkungen deutlich verstärken
---- Verdünnung von Kortikosteroid-Handelspräparaten mit indifferenten Externa führt zu unkontrollierbarer Wirksamkeit und beinhaltet das Risiko von Kontamination und Inkompatibilität des Gemisches.

Für die intraläsionäre Therapie geeignete Kortikosteroid- Präparate

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Literatur

  1. R.C. Cornell und R.B. Stoughton: Arch. Dermatol. 121: 63, 1985
  2. W.A.D. Griffiths in: A. Rook et al. (Herausgeber): Textbook of Dermatology, p. 2559, Blackwell Scientific Publications Oxford, 1986
  3. C.F.H. Vickers in: T.B. Fitzpatrick et al. (Herausgeber): Dermatology in General Medicine, p.2540, McGraw Hill New York, 1987
  4. P.J. Frosch: Z. Hautkr. 62: 919, 1987
  5. R.C. Cornell und R.B. Stoughton: Dermatol. Clin. 2: 397, 1984
  6. R.M. Fusaro: Drug Intell. Clin. Pharmac. 22: 412, 1988
  7. F. Lawlor und K. Ramabala: Clin. Exp. Dermatol. 9: 286, 1984
  8. R.C.D. Staughton und P.J. August: Br. Med. J. 2: 419, 1975
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Standpunkte und Meinungen

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