Vielen Dank für Ihren Besuch! Dieser Artikel ist frei abrufbar, aber die Artikel mit dem neuesten Stand der Information sind nur AbonnentInnen zugänglich.

Profitieren Sie von unserer kurzfristigen Sommeraktion, Sie sparen 40% gegenüber dem normalen Abo!

pharma-kritik abonnieren!
Profitieren Sie von unserer gegenwärtigen Sommer-Promotion, ein pharma-kritik-Online-Abo kostet nur EUR 18 (oder CHF 21), Sie sparen 40%!

pharma-kritik abonnieren!

Pharma-Kritik

Flunisolid und Fluticason

Thomas Kappeler
pharma-kritik Jahrgang 16 , Nummer 20, PK665
Redaktionsschluss: 28. Oktober 1994
 PDF Download der Printversion dieser pharma-kritik Nummer

Synopsis

Zwei Kortikosteroide zur Therapierespiratorischer Allergien

Flunisolid, schon seit mehreren Jahren verfügbar, und das seit kurzem erhältliche Fluticason-Propionat sind zwei Glukokortikoide, die zur inhalativen bzw. lokalen Behandlung von Asthma bronchiale und von allergischer Rhinitis empfohlen werden. Flunisolid-Präparate heissen Broncort® (zur Asthmabehandlung) und Syntaris® (zur Anwendung in der Nase). Die Markennamen der Fluticason- Präparate sind Axotide® (Asthma) und Flutinase® (Rhinitis).

Chemie/Pharmakologie
Flunisolid ist ein einfach fluoriertes, Fluticason ein dreifach fluoriertes synthetisches Glukokortikoid. Fluticason unterscheidet sich von Flunisolid und anderen Glukokortikoiden speziell durch eine funktionelle fluorierte Thioestergruppe.
Wie andere Kortikosteroide gehen Flunisolid und Fluticason mit den intrazellulären Glukokortikoidrezeptoren eine Bindung ein. In hohen Konzentrationen unterdrücken sie die Bildung und die Freisetzung von Mediatoren, die allergische und entzündliche Reaktionen induzieren.
In Vasokonstriktionsversuchen ergaben sich für Flunisolid und Beclometason-Dipropionat (z.B. Becotide®) in mehreren Tests vergleichbare Werte, während Fluticason etwa die doppelte antiphlogistische Potenz von Beclometason aufwies. Mit beiden Substanzen konnte nach lokaler Anwendung eine Reduktion der Zahl eosinophiler Zellen am Applikationsort nachgewiesen werden.(1,2)

Pharmakokinetik
Flunisolid

Flunisolid wird nach der Resorption im Dünndarm präsystemisch zu einem grossen Teil zu einem pharmakologisch schwach aktiven Derivat hydroxyliert. Die biologische Verfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt im Mittel 20%. Wird Flunisolid inhaliert, so erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf das Doppelte (40%) und erreicht bei der intranasalen Anwendung etwa 50%. Flunisolid wird mit einer terminalen Halbwertszeit von knapp 2 Stunden rasch aus dem Plasma eliminiert. Die Ausscheidung von Flunisolid erfolgt mehrheitlich in Form von Metaboliten zu gleichen Teilen mit dem Stuhl und über die Nieren.(3)


Fluticason

Nach oraler Verabreichung von 1 mg Fluticason konnte im Plasma keine Wirksubstanz nachgewiesen werden. Der im Gastrointestinaltrakt resorbierte Anteil wird wahrscheinlich schon präsystemisch fast vollständig in inaktive Metaboliten umgewandelt, so dass die orale Bioverfügbarkeit von Fluticason weniger als 1% beträgt. Es ist allerdings anzunehmen, dass Fluticason auch in den Atemwegen resorbiert wird. Über die systemische Verfügbarkeit bzw. die Kinetik des über die Nasenschleimhaut oder die Bronchien resorbierten Anteils liegen keine publizierten Daten vor. Die Ausscheidung erfolgt fast vollständig mit dem Stuhl; etwa 10-20% wurden im Stuhl als unverändertes Fluticason identifiziert. Nach intravenöser Injektion beträgt die Halbwertszeit rund 3 Stunden.(4)

• zurück an den Anfang

Asthma bronchiale

Inhalativ verabreichte Kortikosteroide sind ein wichtiger Bestandteil der Asthmabehandlung. Beclometason-Dipropionat und Budesonid (Pulmicort®) gelten heute als Standardmedikamente, an denen sich andere Kortikosteroide zu messen haben. Die Wirkung dieser Medikamente kann mit spirometrischen Methoden und anhand von visuellen Bewertungsskalen erfasst werden. Nicht untersucht wurde bisher, ob Flunisolid oder Fluticason besser als Beclometason oder Budesonid verhindern könnte, dass Asthmakranke mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden müssen.

Klinische Studien mit Flunisolid
Flunisolid ist nur in wenigen Einfach- und Doppelblindstudien mit anderen Glukokortikoiden verglichen worden. Doppelblindstudien sind offenbar schwierig durchzuführen, da sich der Geschmack des Präparates nicht gut überdecken lässt.(5) In einer randomisierten Studie bei Erwachsenen, die zumindest «so gut als möglich» doppelblind verlief, wurden 99 Asthmatiker behandelt. Sie erhielten während 6 Wochen Beclometason (4mal täglich 100 mg) oder Flunisolid (2mal täglich 500 mg) als Aerosol. Beide Medikamente führten zu einer deutlichen Abnahme der Asthmasymptome, wobei einzelne Symptome (Husten, Beklemmungsgefühl) besonders nach 6 Wochen von Flunisolid wirksamer beeinflusst wurden. Nach sechs Behandlungswochen waren in der Flunisolid-Gruppe signifikant weniger Asthma-Anfälle zu verzeichnen als in der Beclometason-Gruppe. In bezug auf die Lungenfunktionswerte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den zwei Medikamenten.(5)
In einem zwei Monate dauernden doppelblinden Vergleich erhielten je zehn Kinder Flunisolid (2mal täglich 500 mg) oder Placebo. Mit Flunisolid konnten die Asthmasymptome (Giemen, Husten) deutlich reduziert werden; am Ende der Studie hatten die aktiv Behandelten signifikant weniger Asthmaanfälle. Die Lungenfunktionsprüfung (z.B. Atemstromstärke = «Peak Expiratory Flow Rate», PEFR) ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen Flunisolid und Placebo.(6)

Klinische Studien mit Fluticason
Die antiasthmatische Wirksamkeit von Fluticason ist in zahlreichen klinischen Studien gut dokumentiert.(7) In Doppelblindstudien wurde Fluticason insbesondere mit Beclometason verglichen. Einige wenige (offene) Vergleiche sind auch mit Budesonid durchgeführt worden. Beispiele von kontrollierten Doppelblindstudien:
Eine signifikante Korrelation zwischen Dosis und Wirkung wurde in einer Studie mit 672 Asthmatikern nachgewiesen: Die Patienten wurden nach dem Zufall einer von fünf Gruppen zugeteilt und erhielten während vier Wochen zweimal täglich Fluticason-Dosen zwischen 50 und 400 mg oder Beclometason (2mal 200 mg/Tag). Je höher die Dosen waren, umso höher fielen auch die am Morgen und am Abend gemessenen PEFR-Werte aus. Mit einer Fluticason- Tagesdosis von 200 mg liess sich eine ähnliche Verbesserung der PEFR erreichen wie mit 400 mg Beclometason pro Tag. Jedoch war keiner der Unterschiede zwischen den beiden Kortikosteroiden statistisch signifikant.(8) Um die höhere Potenz von Fluticason zu dokumentieren, wurden in den meisten klinischen Studien jeweils 500 mg Fluticason mit 1000 mg Beclometason verglichen.
So wurde bei 154 Personen mit einem schweren Asthma Fluticason (1000 mg/Tag) mit einer 2000-mg-Tagesdosis von Beclometason verglichen. Mit beiden Medikamenten ergab sich eine Besserung der Symptome und der PEFRWerte sowie eine Abnahme des Bronchodilatator-Bedarfs. Die Unterschiede zwischen den zwei Behandlungen waren nicht signifikant.(9)
Bei 585 Patienten mit mittelschwerem Asthma wurde neben dem Dosieraerosol auch das Trockenpulver (Disk mit Diskhaler®) von Fluticason (500 mg/Tag) und der Dosieraerosol von Beclometason (1000 mg/Tag) eingesetzt. Die morgens und abends von den Patienten gemessenen Atemstromstärken hatten sich nach 6 Wochen mit allen drei Methoden gleichermassen gebessert. Am Tag auftretende Asthmasymptome wurden von Beclometason besser beeinflusst, gegen die in der Nacht auftretenden Symptome war jedoch die Fluticason-Trockeninhalation wirksamer. Zwischen den beiden galenischen Formen von Fluticason (Diskhaler® und Dosieraerosol) ergaben sich keinerlei klinisch relevanten Unterschiede. 489 Patienten führten die Studie insgesamt über 12 Monate doppelblind weiter; die beiden Medikamente erwiesen sich als gleichwertig.(10)
In einer vierwöchigen Studie erhielten 261 Patienten, die an leichtem bis mittelschwerem Asthma litten, kleinere Kortikoid- Dosen. Fluticason (200 mg/Tag) wurde wiederum mit einer doppelten Dosis Beclometason (400 mg/Tag) verglichen. Auch in dieser Studie ergaben sich mit den beiden Medikamenten weitgehend vergleichbare Resultate.(11)
In einer Multizenterstudie erhielten insgesamt 398 Kinder zwischen 4 und 19 Jahren mit leichtem bis mittelschwerem Asthma Fluticason (2mal 100 mg/Tag) oder Beclometason (2mal 200 mg/Tag). Bei jeder Anwendung der Kortikoide wurde eine grossvolumige Vorschaltkammer verwendet. Unterschiede ergaben sich insbesondere bei der Messung der maximalen Atemstromstärke: über die gesamte Studienzeit von 6 Wochen betrachtet war sie abends mit Fluticason signifikant höher als mit Beclometason. In der Fluticasongruppe wurden ferner mehr symptomfreie Turnstunden verzeichnet, auch war in dieser Gruppe der Bronchodilatator- Bedarf geringer.(12)

Unerwünschte Wirkungen (Flunisolid und Fluticason)
Das Nebenwirkungsprofil von Flunisolid und Fluticason unterscheidet sich nicht wesentlich von demjenigen anderer inhalativ applizierter Glukokortikoide. Im Vordergrund stehen lokale Beschwerden: Halsweh, Heiserkeit und Mundsoor werden bei etwa 4% der Behandelten beobachtet. Durch die Verwendung einer grossvolumigen Vorschaltkammer, Verabreichung vor dem Essen und Ausspülen des Mundes nach der Applikation können lokale Nebenwirkungen vermindert werden. Weniger eindeutig ist der Zusammenhang mit der Behandlung bei Husten, Infektionen der oberen Atemwege und bei Verschlechterungen der Asthma-Symptomatik. Unter Flunisolid wurde auch über Brechreiz, Erbrechen, Durchfall sowie über kardiovaskuläre Symptome (Hypertonie, Tachykardie) berichtet.
Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse: Die Nebennierenrindenfunktion wird von üblichen Beclometason- oder Budesonid-Dosen klinisch nicht nennenswert beeinträchtigt. Auch für Flunisolid konnten keine relevanten Änderungen der Cortisol-Konzentrationen im Plasma und Urin festgestellt werden.(6,13) Ob das Risiko mit Fluticason noch niedriger ist, kann nicht mit Sicherheit gesagt werden. In einigen Studien sanken die basalen Plasma-Cortisolwerte unter Beclometason etwas ab, während sie unter Fluticason unverändert blieben oder gar etwas anstiegen. In der oben erwähnten Langzeitstudie waren jedoch die Plasma- Cortisolwerte nach einem Jahr Behandlung in der Fluticason- und in der Beclometasongruppe praktisch identisch. (10)
Experimentelle Untersuchungen weisen allerdings darauf hin, dass auch inhalativ verabreichte Kortikosteroide die Nebennierenrinden-Funktion beeinflussen können: Bei neun gesunden Testpersonen konnte gezeigt werden, dass der durch ACTH (Tetracosactrin, Synacthen®) stimulierte Cortisol-Plasmaspiegel sowohl durch Budesonid (800 mg/Tag) als auch durch Fluticason (750 mg/Tag) signifikant gesenkt wird.(14)
Ob bei Kindern inhalierte Kortikosteroide langfristig einen Einfluss auf das Längenwachstum ausüben, gilt als zweifelhaft. Bei 41 Kindern, die während durchschnittlich 14 Monaten täglich 100 bis 200 mg Fluticason erhielten, konnten jedenfalls keine Wachstumsverzögerungen nachgewiesen werden.(15) Es ist nicht ausgeschlossen, dass langfristig auch Kortikosteroide per inhalationem die Knochendichte negativ beeinflussen. Für Flunisolid und Fluticason liegen jedoch keine entsprechenden Untersuchungen vor.

Dosierung, Verabreichung, Kosten
Flunisolid zur Asthmabehandlung (Broncort®) ist als Fluorchlorkohlenwasserstoff- haltiges Dosieraerosol zu 250 mg pro Dosis erhältlich. Das Präparat ist kassenzulässig. Es wird empfohlen, täglich zweimal mit je 2 Aerosolstössen (bis maximal je 4 Aerosolstössen) zu inhalieren. Kinder über 6 Jahre erhalten gleichfalls zweimal täglich 2 Aerosolstösse.
Fluticason zur Asthmabehandlung (Axotide®) ist als Fluorchlorkohlenwasserstoff- haltiges Dosieraerosol zu 50, 125 oder 250 mg pro Aerosolstoss und als lactosehaltiges, mikronisiertes Pulver (Disk) zu 100, 250 und 500 mg pro Einzeldosis erhältlich. Alle Formen sind kassenzulässig. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich. Initial sollen Dosen zwischen zweimal täglich 100 mg und zweimal täglich 1000 mg verwendet werden. Die Erhaltungsdosen liegen zwischen zweimal 100 mg und zweimal 500 mg pro Tag. Bei Kindern über 4 Jahre wird eine Tagesdosis von zweimal 100 mg empfohlen.
In Tierstudien haben hochdosierte synthetische Glukokortikoide ein teratogenes Potential gezeigt. In der Schwangerschaft sollte daher auf die Anwendung von Flunisolid oder Fluticason verzichtet werden. Ob Flunisolid oder Fluticason in die Muttermilch übertreten, ist nicht gesichert.
Eine Flunisolid-Behandlung (Dosieraerosol, 2mal täglich 500 mg) kostet mit Fr 40.05 pro Monat deutlich weniger als eine analoge Therapie mit Beclometason (1000 mg/Tag: Fr 77.50/Monat) oder Budesonid (800 mg/Tag: Fr 63.- pro Monat). Die Behandlung mit dem Fluticason-Dosieraerosol (2mal täglich 250 mg) kostet mehr, nämlich Fr 85.50 pro Monat. Eine gleich hoch dosierte Behandlung mit dem Trockeninhalator ist sogar noch teurer (Fr 108.50 ohne Diskhaler®).

Kommentar
Ob es sich lohnt, Asthmakranken an Stelle von Beclometason oder Budesonid das teurere Fluticason zu verschreiben, kann vorderhand nicht gesagt werden. Gute Vergleiche zwischen Fluticason und Budesonid liegen noch nicht vor. Aber auch gegenüber Beclometason erscheinen die Vorteile bestenfalls marginal. Als Mangel muss die fehlende Dokumentation kinetischer Daten nach inhalativer Anwendung von Fluticason erwähnt werden. Flunisolid dagegen ist zwar kinetisch besser «durchschaubar» und ausgesprochen preisgünstig, kann sich aber (für die Indikation Asthma) nur auf eine sehr beschränkte klinische Dokumentation stützen. Beclometason und Budesonid sind zur Zeit in ihrer Position als gut wirksame und gut dokumentierte Prototypen nicht gefährdet.

• zurück an den Anfang

Allergische Rhinitis

Die Wirksamkeit lokal applizierter Glukokortikoide bei allergischer Rhinitis ist erwiesen. Sie gelten neben oralen Antihistaminika wie Terfenadin (Teldane®) oder Mastzellstabilisatoren wie Cromoglicinsäure (Lomusol®) als Therapie der Wahl.

Klinische Studien mit Flunisolid
Zur Behandlung der allergischen Rhinitis ist Flunisolid in zahlreichen Studien gut dokumentiert. Beispiele:
In einer doppelblinden Vergleichsstudie ergaben sich für Flunisolid (2mal 100 mg/Tag) und Budesonid (Rhinocort®, 2mal 200 mg/Tag) in bezug auf die Wirksamkeit gleichwertige Resultate. Die Studie dauerte einen Monat und wurde bei 58 Patienten, die an saisonaler allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) litten, durchgeführt. Mit beiden Medikamenten konnten die mittels Tagebuchaufzeichnungen erfassten nasalen Symptome (verstopfte Nase, laufende Nase, Niesen) gleichwertig gelindert werden; Augensymptome (z.B. Tränen) wurden dagegen nicht beeinflusst.(16) Bei perennialer Rhinitis erwies sich Flunisolid (2mal täglich 50 mg in jedes Nasenloch) als gleich gut wirksam wie Beclometason (Beconasol®, 2mal täglich 100 mg in jedes Nasenloch). In dieser gekreuzten Doppelblindstudie bekamen 23 Patienten während je vier Wochen eines der beiden Medikamente; die Symptome wurden mit Tagebuchaufzeichnungen, rhinomanometrisch und spirometrisch erfasst. Mit beiden Medikamenten wurden die Symptome «verstopfte» und «laufende Nase» gleichermassen gebessert; Niesen und Juckreiz wurden dagegen nicht beeinflusst. Auch mit rhinomanometrischen und spirometrischen Methoden konnten zwischen den zwei Behandlungen keine Unterschiede festgestellt werden.(17)

Klinische Studien mit Fluticason
Fluticason-Nasenspray (Flutinase®) ist bisher nur mit einem anderen, zur nasalen Anwendung geeigneten Kortikoid verglichen worden: 251 Personen mit perennialer Rhinitis erhielten in einem doppelblinden Vergleich während eines ganzen Jahres Fluticason (2mal 200 mg/Tag) oder Beclometason (2mal 200 mg/Tag). Mit Fluticason war nach einem Jahr Behandlung der nasale Ausfluss signifikant geringer als mit Beclometason und auch die Symptome «verstopfte Nase» und «tränende Augen» konnten mit Fluticason signifikant besser gelindert werden. Als gleichwertig erwiesen sich die zwei Substanzen in bezug auf die Symptome Niesen und Juckreiz.(18)
In einer grossen placebo- und beclometasonkontrollierten Doppelblindstudie konnte zudem nachgewiesen werden, dass die einmal-tägliche Verabreichung von Fluticason (200 mg) bei perennialer allergischer Rhinitis ungefähr gleich gut wirksam ist wie die Verabreichung in zwei Dosen (morgens und abends je 100 mg). Insgesamt erwiesen sich Fluticason und Beclometason (2mal 168 mg/Tag) als signifikant besser wirksam als Placebo. Zwischen Fluticason und Beclometason ergaben sich keine Unterschiede.(19)
Die selben Resultate wurden auch in einer Studie mit Patienten erzielt, die an saisonaler Rhinitis litten. Die Patienten erhielten einmal täglich Fluticason (200 mg) oder zweimal täglich Beclometason (2mal 168 mg) bzw. Placebo. Für beide Substanzen konnte ohne Unterschiede eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden.(20)

Unerwünschte Wirkungen
Bei der nasalen Anwendung von Flunisolid oder Fluticason können Trockenheit und Brennen der Nasenschleimhaut, Nasenbluten, Halsweh, Geschmacksveränderungen, Schwindel und Kopfschmerzen auftreten. Über Septumperforationen wurde in einzelnen Fällen berichtet. Ein Soor der Nasenschleimhaut oder des Oropharynx wurde bei nasaler Anwendung mit keiner der beiden Substanzen beobachtet.
In einer Studie verursachte Flunisolid wesentlich häufiger ein Brennen der Nasenschleimhaut als die Vergleichsubstanz (Budesonid).(16)Fluticason führte in einer Studie zu mehr Nasenbluten und Kopfschmerzen als Beclometason. (18) Gesamthaft sind die lokalen Nebenwirkungen verschiedener nasal applizierter Steroide jedoch vergleichbar.
Wie die bei Asthma verwendeten Aerosole sind die Nasensprays kaum Ursache von systemischen Steroid-Effekten, wenn diese auch nicht restlos ausgeschlossen sind (siehe im entsprechenden Abschnitt zum Asthma).

Dosierung, Verabreichung, Kosten
Flunisolid zur Behandlung der allergischen Rhinitis (Syntaris ®) ist als kassenzulässiger Nasenspray mit 25 mg mikronisiertem Flunisolid pro Dosis im Handel. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich mit je 2 Sprühstössen pro Nasenloch. In schweren Fällen kann die Anwendung auch dreimal täglich erfolgen. Kinder von 6 bis 16 Jahren sollten nur je 1 Sprühstoss in jedes Nasenloch erhalten.
Fluticason zur Behandlung allergischer Rhinitiden (Flutinase ®) ist in Form einer wässerigen Suspension zu 50 mg/Dosis erhältlich und ebenfalls kassenzulässig. Erwachsenen mit saionaler oder perennialer allergischer Rhinitis wird empfohlen, den Spray einmal täglich, am besten morgens, anzuwenden (2 Sprühstösse in jedes Nasenloch). In schwereren Fällen kann die Anwendung abends wiederholt werden. Kinder erhalten einmal täglich 1 Sprühstoss in jedes Nasenloch.
Auch die Nasensprays von Flunisolid und Fluticason werden in der Schwangerschaft und Stillzeit besser vermieden.

Die Behandlung der allergischen Rhinitis mit Flunisolid kostet Fr 10.15, mit Fluticason Fr 12.30 pro Woche. Beclometason- und Budesonid-Nasensprays sind nur wenig billiger.

Kommentar
Zur Behandlung von allergischen Rhinitiden ist die Auswahl an lokal anwendbaren Kortikosteroiden grösser geworden. Flunisolid und Fluticason können als weitgehend gleichwertige Alternativen zu den bisher vorhandenen Präparaten angesehen werden. Bisher wurde nur für Fluticason untersucht, ob es nur einmal täglich verabreicht werden kann. Es ist denkbar, dass dies auch mit anderen nasal applizierten Steroiden möglich wäre.

• zurück an den Anfang

Literatur

  1. Pakes GE et al. Drugs 1980; 19: 397-411
  2. Bryson HM, Faulds D. Drugs 1992; 43: 760-75
  3. Chaplin MD et al. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 402-13
  4. Harding SM. Respir Med 1990; 84 (Suppl A): 25-9
  5. Dry J et al. J Int Med Res 1985; 13: 289-93
  6. Piacentini GL et al. Allergy 1990; 45: 612-6
  7. Holliday SM et al. Drugs 1994; 47: 318-31
  8. Dahl R et al. Chest 1993; 104: 1352-8
  9. Barnes NC et al. Eur Respir J 1993; 6: 877-84
  10. Lundback B et al. Respir Med 1993; 87: 609-20
  11. Leblanc P et al. Allergy 1994; 49: 380-5
  12. Gustafsson P et al. Arch Dis Child 1993; 69: 206-11
  13. Giorgi PL et al. Curr Ther Res 1991; 49: 778-83
  14. Grove A et al. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 527-32
  15. MacKenzie CA, Wales JHK. Eur Respir J 1993; 6 (Suppl 17): 262 (Abstract)
  16. Pipkorn U, Geterud Ã…. Ann Allergy 1984; 52: 183-6
  17. Svendsen UG et al. Clin Otolaryngol 1989; 14: 441-5
  18. Haye R, Gomez EG. Rhinology 1993; 31: 169-74
  19. Van As A et al. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 1146-54
  20. Ratner PH et al. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 285-91
• zurück an den Anfang

Standpunkte und Meinungen

Es gibt zu diesem Artikel keine Leserkommentare. • zurück an den Anfang
pharma-kritik, 16/No. 20
Infomed Home | pharma-kritik Index
Flunisolid und Fluticason (28. Oktober 1994)
Copyright © 2019 Infomed-Verlags-AG

pharma-kritik abonnieren

pharma-kritik online abo

med111.com

mailingliste abonnieren

pharma-kritik Jahrgänge
Jahrgang 41 (2019)
Jahrgang 40 (2018)
Jahrgang 39 (2017)
Jahrgang 38 (2016)
Jahrgang 37 (2015)
Jahrgang 36 (2014)
Jahrgang 35 (2013)
Jahrgang 34 (2012)
Jahrgang 33 (2011)
Jahrgang 32 (2010)
Jahrgang 31 (2009)
Jahrgang 30 (2008)
Jahrgang 29 (2007)
Jahrgang 28 (2006)
Jahrgang 27 (2005)
Jahrgang 26 (2004)
Jahrgang 25 (2003)
Jahrgang 24 (2002)
Jahrgang 23 (2001)
Jahrgang 22 (2000)
Jahrgang 21 (1999)
Jahrgang 20 (1998)
Jahrgang 19 (1997)
Jahrgang 18 (1996)
Jahrgang 17 (1995)
Jahrgang 16 (1994)
Jahrgang 15 (1993)
Jahrgang 14 (1992)
Jahrgang 13 (1991)
Jahrgang 12 (1990)
Jahrgang 11 (1989)
Jahrgang 10 (1988)