Pharma-Kritik

Golimumab

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 32 , Nummer 18, PK823
Redaktionsschluss: 19. Juli 2011

Golimumab (Simponi®) wird bei rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Der Tumornekrosefaktor alpha (TNFalpha) ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das bei entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis vermehrt gebildet wird. Mit Substanzen, die den TNFalpha hemmen, lässt sich bei der rheumatoiden Arthritis die zur Knorpel- und Knochendestruktion führende Synovialitis bremsen. Golimumab ist der fünfte in der Schweiz erhältliche TNFalpha-Hemmer. Es handelt sich um einen rekombinanten monoklonalen Antikörper des Typs IgG1 mit ähnlichen Eigenschaften wie Infliximab (Remicade®) oder Adalimumab (Humira®); so hat Golimumab dieselben Aminosäurensequenzen wie Infliximab, mit dem Unterschied, dass Golimumab rein humanen Ursprungs ist, während Infliximab noch einen kleinen Mausanteil besitzt.(1,2)

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Pharmakokinetik

Golimumab wird – als monoklonaler Antikörper – subkutan verabreicht, wird aber nur langsam und unvollständig (zu etwas mehr als 50%) systemisch verfügbar. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2 bis 6 Tagen gemessen. Die terminale Halbwertszeit beträgt 11 bis 14 Tage. Der Abbau von Golimumab ist im Detail nicht bekannt, dürfte sich aber wie bei anderen Antikörpern über eine proteolytische Spaltung abspielen. Die Pharmakokinetik bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht untersucht.(1,2)

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Klinische Studien

Bei der klinischen Erprobung von Golimumab standen fünf doppelblind geführte Phase3-Studien im Zentrum, wovon sich drei mit der rheumatoiden Arthritis und je eine mit der Psoriasis-Arthritis und dem Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) befassten. Golimumab wurde jeweils in einer Dosis von 50 oder 100 mg im Abstand von vier Wochen subkutan injiziert; neben den eigentlichen Studienmedikamenten durften auch nicht-steroidale Entzündungshemmer und niedrigdosierte Steroide (Prednison-Äquivalenzdosis ≤ 10 mg/Tag) verabreicht werden. Als Studienergebnisse werden im Folgenden im Prinzip diejenigen Grössen angeführt, die als primäre Endpunkte definiert waren; es handelte sich vornehmlich um den ACR20-Wert, der den Anteil der Personen wiedergibt, die gemäss der Symptomenskala des «American College of Rheumatology» eine mindestens 20%ige Besserung erfahren haben.

In allen drei Studien, die sich mit der rheumatoiden Arthritis beschäftigten, wurden Patienten und Patientinnen aufgenommen, bei denen sich mindestens vier geschwollene und vier schmerzhafte Gelenke zählen liessen und weitere Zeichen einer Krankheitsaktivität vorhanden waren wie zum Beispiel erhöhte Entzündungswerte, Morgensteifigkeit oder Knochenerosionen. Die erste Studie («GOFORWARD») dauerte ein Jahr und umfasste 444 Personen, die auf eine Behandlung mit Methotrexat nicht genügend angesprochen hatten. Auf vier Gruppen verteilt, wurde entweder Methotrexat allein, Golimumab allein (100 mg) oder Golimumab (50 oder 100 mg) in Kombination mit Methotrexat verabreicht. Der ACR20-Wert nach 14 Wochen betrug mit Methotrexat 33%, mit Golimumab 44% und mit der Kombination 55% (50 mg Golimumab) bzw. 56% (100 mg Golimumab). Ferner wurde nach 24 Wochen der HAQDI-Wert («Health Assessment Questionnaire Disability Index») bestimmt, der einen Bereich von 0 bis 3 Punkte umspannt und funktionelle Einschränkungen beschreibt. Der Medianwert hatte in der ersten Gruppe um 0,13 Punkte abgenommen, in der zweiten um 0,13, in der dritten um 0,38 und in der vierten um 0,50.(3) In einer separaten Publikation sind die Einjahresergebnisse bei Abschluss der Studie zusammengestellt; sie zeigten, dass sich der ACR20-Wert in allen vier Gruppen noch etwas verbessert hatte.(4) Ein vergleichbares Schema lag der zweiten Studie («GOBEFORE») zugrunde, indem dieselben vier Gruppen gebildet wurden – jedoch mit den Unterschieden, dass das herangezogene Kollektiv (n=637) aus Leuten bestand, die bislang keine Basistherapie mit Methotrexat oder einem TNFalpha-Hemmer erhalten hatten, und dass als primärer Endpunkt anstelle des ACR20- der ACR50-Wert fungierte. Nach 24 Wochen lag er mit alleinigem Methotrexat bei 29%, mit alleinigem Golimumab bei 33% und mit der Kombination bei 40% (50 mg Golimumab) bzw. 37% (100 mg Golimumab). Wenn man, wie es laut Protokoll vorgesehen war, die beiden kombiniert behandelten Gruppen gemeinsam auswertete, ergab sich gegenüber der Methotrexat-Monotherapie kein signifikanter Unterschied.(5) In diesen beiden Studien wurde der Krankheitsverlauf auch mit Röntgenbildern dokumentiert, die man mit dem modifizierten «Sharp-Score» klassifizierte. Dabei liess sich feststellen, dass die erosiven Prozesse innerhalb eines Jahres unter der Kombination von Golimumab und Methotraxat weniger fortgeschritten waren als unter Methotrexat allein; signifikant war die Differenz jedoch nur in der «GOBEFORE»-Studie.(6) Für die dritte Studie («GOAFTER») – sie dauerte 24 Wochen – wurden Patienten und Patientinnen ausgewählt, bei denen vorher bereits ein TNF-alpha-Hemmer (Infliximab, Etanercept [Enbrel®] oder Adalimumab) eingesetzt worden war. Aus 461 Personen bildete man drei Gruppen, in denen Placebo oder Golimumab (50 oder 100 mg) verabreicht wurden. Rund 70% des Studienkollektivs wurde zusätzlich mit einem klassischen Basismedikament (Methotrexat, Hydroxychloroquin [Plaquenil®] oder Sulfasalazin [Salazopyrin®]) behandelt. Der nach 14 Wochen ermittelte ACR20-Wert erreichte unter Placebo 18%, unter der niedrigen Golimumab-Dosis 35% und unter der höheren 38%.(7)

Die drei bei rheumatoider Arthritis durchgeführten Studien sind zusammen mit einer vierten in einer Cochrane-Metaanalyse zusammengefasst worden. Daraus wurde abgeleitet, dass die Chance, binnen 3½ bis 6 Monaten einen ACR50-Wert zu erreichen, von 15 auf 38% steigt, wenn man eine Methotrexat-Behandlung mit Golimumab (50 mg) ergänzt (was einer «number needed to treat» zwischen 4 und 5 entspricht).(8)

Wie erwähnt, wurden auch zwei Studien mit Leuten durchgeführt, die an Psoriasis-Arthritis («GOREVEAL») bzw. an Morbus Bechterew («GORAISE») erkrankt waren und auf nicht-steroidale Entzündungshemmer und herkömmliche Basismedikamente zu wenig reagiert hatten. In beiden Untersuchungen wurde Golimumab (50 oder 100 mg) während 24 Wochen mit Placebo verglichen. In der Psoriasis-Arthritis-Studie (n=405) belief sich der ACR20-Wert nach 14 Wochen mit Placebo auf 9% und mit Golimumab auf 51% (50 mg) bzw. 45% (100 mg).(9) In der MorbusBechterew-Studie (n=356) erreichte der Anteil der Behandelten, die nach 14 Wochen über eine mindestens 20%ige Besserung der Symptome (ASAS20) berichteten, mit Placebo 22% und mit Golimumab 59% (50 mg) bzw. 60% (100 mg).(10)

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Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen, die unter Golimumab häufiger auftraten als in den Kontrollgruppen (in denen die Behandlung zu einem namhaften Teil aus Methotrexat bestand), waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Blutdruckanstieg und Infekte. Bei den Infekten dominierten diejenigen der oberen Luftwege, doch wurden auch Fälle von Pneumonien, Sepsis, Weichteilinfekten und Tuberkulose beobachtet. Es können Lokalreaktionen an der Injektionsstelle und Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen. Ferner werden erhöhte Transaminasenwerte erwähnt, wobei sich hierfür auch das gleichzeitig verabreichte Methotrexat verantwortlich machen lässt. In einem geringen Prozentsatz führte Golimumab zur Bildung von Antikörpern, entweder gegen das Medikament selbst oder gegen körpereigene Strukturen (antinukleäre und AntiDNS-AK).(11,12) Ein Fallbericht beschreibt eine Wegener’sche Granulomatose, die unter Golimumab aufgetreten ist.(13) Es sind einige wenige Todesfälle dokumentiert, die als Folge von Golimumab-bedingten Nebenwirkungen angesehen werden.(2)

Golimumab dürfte, da von einem Klasseneffekt auszugehen ist, auch mit den anderen Risiken behaftet sein, die man den TNFalpha-Hemmern zuspricht. So scheint es, dass TNF-alpha-Hemmer Zytopenien verursachen, das Neuauftreten oder die Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz, demyelinisierenden Erkrankung oder Psoriasis fördern können sowie das Risiko von Lymphomen und gewissen anderen malignen Tumoren erhöhen.

Interaktionen

Im Vordergrund stehen Interaktionen, die eine verstärkte immunsuppressive Wirkung bedeuten würden. Deshalb sollte Golimumab nicht zusammen mit anderen «biologischen» Basismedikamenten (TNFalpha-Hemmern, Abatacept [Orencia®]) verschrieben werden.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Golimumab (Simponi®) wird als Fertigspritze und als Injektor («Pen») zu 50 mg angeboten und in dieser Dosis alle vier Wochen subkutan verabreicht. Es ist zugelassen bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew, jeweils unter der Voraussetzung, dass die bisherige (Basis-)Behandlung ungenügend geholfen hat; bei rheumatoider Arthritis ist Golimumab zur Kombination mit Methotrexat vorgesehen. Als Kontraindikationen gelten eine aktive Infektion, eine manifeste Herzinsuffizienz oder eine demyelinisierende Erkrankung. Vor einer Behandlung mit Golimumab muss eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. Die Anwendung bei Kindern und bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht. Weil Golimumab vermutlich in die Muttermilch übertritt, sollte während der Behandlung aufs Stillen verzichtet werden.

Golimumab wird von den Krankenkassen bezahlt und kostet 1931.40 Franken pro Dosis bzw. vierwöchigen Behandlungszyklus. Dieser Preis liegt im ähnlichen Bereich wie bei anderen «biologischen» Basismedikamenten.

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Kommentar

Auch wenn es zur Leier gerät, muss man erneut auf den gravierenden Mangel hinweisen, dass die TNFalpha-Hemmer und anderen «Biologika» nicht miteinander verglichen sind. Mit jeder neu eingeführten Substanz fällt dieser Missstand umso mehr ins Gewicht. So wird man Golimumab hinsichtlich Wirkungen und Nebenwirkungen einstweilen ähnlich einschätzen müssen wie die anderen TNFalpha-Hemmer. Gleichzeitig ist aber zu bedenken, dass die Erfahrungen mit Golimumab geringer sind als mit den älteren TNFalpha-Hemmern, weshalb man Golimumab innerhalb dieser Substanzgruppe eher als Reservemedikament einstufen wird.

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Literatur

  1. McCluggage LK, Scholtz JM. Ann Pharmacother 2010; 44: 135-44
  2. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000992/WC500052372.pdf
  3. Keystone EC et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 789-96
  4. Keystone E et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1129-35
  5. Emery P et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 2272-83
  6. Emery P et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 1200-10
  7. Smolen JS et al. Lancet 2009; 374: 210-21
  8. Singh JA et al. Cochrane Database Syst Rev 2010; (1): CD008341
  9. Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 976-86
  10. Inman RD et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3402-12
  11. Michelon MA, Gottlieb AB. Clin Cosmet Investig Dermatol 2010; 3: 79-84
  12. Boyce EG et al. Clin Ther 2010; 32: 1681-703
  13. Parekh K et al. Rheumatology 2010; 49: 1785-7
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Standpunkte und Meinungen

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