Pharma-Kritik

Ustekinumab

Benedikt Holzer
pharma-kritik Jahrgang 33 , Nummer 2, PK837
Redaktionsschluss: 5. Oktober 2011
 PDF Download der Printversion dieser pharma-kritik Nummer

Ustekinumab (Stelara®) wird unter bestimmten Bedin­ gungen zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren Psoriasis bei Erwachsenen empfohlen.(1,2)

In Europa leiden 2 bis 3% der Bevölkerung an einer Pso­riasis. Bei 5 bis 10% dieser Personen tritt auch eine Psoria­sis-Arthritis auf. Bei der Psoriasis handelt es sich um eine systemische, entzündliche T-Zell-vermittelte Autoimmun­krankheit. Dabei können nicht nur die Haut und die Gelen­ke betroffen sein. Schwerere Verlaufsformen der Krank­heit scheinen zudem zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität beizutragen.(3) Auch die erhebliche psychosozia­le Belastung der Betroffenen durch die Hautveränderungen darf nicht unterschätzt werden.

• zurück an den Anfang

Chemie/Pharmakologie

Interleukine (IL-12 und IL-23) spielen über die Aktivie­ rung von T-Helfer-Zellen eine wichtige Rolle bei der Pro­liferation der Keratinozyten. Ustekinumab, ein humaner monoklonarer IgG-Antikörper, bindet sich an die p40-Un­tereinheit von IL-12 und IL-23, blockiert dadurch die In­teraktion mit den Rezeptoren an den T-Helfer-Zellen und unterbricht die Zytokin-Kaskaden, die für die Pathologie der Psoriasis verantwortlich sind.

• zurück an den Anfang

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Gabe von 90 mg Ustekinumab wird die maximale Plasmakonzentration bei gesunden Versuchs-personen nach 8 Tagen erreicht. Gemäss Firmenangaben wurde die absolute Bioverfügbarkeit bei Personen mit Psoriasis auf 57% geschätzt; die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2 bis 4 Wochen. Antikörper werden in der Regel phagozytiert, Angaben zum Metabolismus und zur Elimina­tion sind weder bei Gesunden noch bei Personen mit Psoriasis bekannt; ebenso fehlen Daten zu Individuen mit Leber- oder Niereninsuffizienz.

• zurück an den Anfang

Klinische Studien

Ustekinumab wurde bei Personen mit einer Plaque-Psoriasis, die für eine Photo- oder systemische Therapie vorgesehen waren, in zwei multizentrischen Doppelblindstudien mit Placebo verglichen. Als primärer Studienendpunkt war eine Reduktion des PASI-Wertes um 75% («PASI 75») definiert. Der PASI-Wert (Psoriasis and Area Severity Index) dient der Beurteilung von Ausmass und Intensität einer Psoriasis; er beruht auf der Berechnung von verschiedenen Messwerten, wobei neben der betroffenen Hautoberfläche auch Juckreiz, Rötung, Schuppung und Hautverdickung berücksichtigt werden.

In einer ersten, einem relativ komplexen Schema folgenden Studie (PHOENIX 1) wurden insgesamt 766 Personen mit einer Plaque-Psoriasis behandelt. In der ersten Phase dieser Studie (12 Wochen) erhielten die Teilnehmenden in drei Gruppen entweder Ustekinumab oder Placebo. Ustekinumab wurde initial und nach 4 Wochen in einer Dosis von 45 mg (n=255) oder 90 mg (n=256) subkutan verabreicht; 255 Personen erhielten Placeboinjektionen. In der zweiten Phase wurden alle Beteiligten aktiv behandelt (nach den anfänglichen 2 Injektionen jeweils im Abstand von 12 Wochen). Nach insgesamt 28 Wochen Studiendauer erreichten nur 5 bis 10% der Teilnehmenden eine Reduktion des PASI-Wertes um weniger als 50% – diese schieden aus der Studie aus. Zum gleichen Zeitpunkt hatten anderseits zwischen 66 und 85% der Behandelten eine Reduktion um 75% (= PASI 75) erreicht. Personen, deren PASI-Wert um wenigstens 50%, aber nicht um 75% reduziert war, erhielten in der Folge alle 8 Wochen Ustekinumab. Nach 40 Wochen Studiendauer schliesslich wurde Ustekinumab bei Personen mit PASI 75 teilweise durch Placebo ersetzt. Unter Placebo bildete sich der Therapieeffekt allmählich zurück, während er in der fortwährend behandelten Gruppe bestehen blieb. Nach 52 Wochen Stu­diendauer erhielten schliesslich auch die nochmals in die Placebogruppe randomisierten Personen wieder Ustekinumab.(4)

Eine zweite Studie (PHOENIX 2) hatte zum Ziel, den Nutzen einer intensivierten Ustekinumab-Therapie bei Personen zu prüfen, die primär auf die Behandlung nur partiell angesprochen hatten. Auch hier wurde zunächst nach dem in PHOENIX 1 verwendeten Schema mit 45 mg Ustekinumab (n=409, 28 Wochen), 90 mg Ustekinumab (n=411, 28 Wochen) oder Placebo (n=410, 12 Wochen Placebo, anschliessend Ustekinumab) behandelt. Wer nach 28 Studienwochen eine PASI-Reduktion von wengistens 50%, aber weniger als 75% erreichte, wurde dann randomisiert einer Gruppe mit 12-wöchiger oder einer Gruppe mit 8-wöchiger (d.h. intensivierter) Verabreichung zugeteilt. Die Studie wurde bis zur Dauer von 52 Wochen weitergeführt. Die Intensivierung der Therapie verbesserte das Ansprechen in der 90­-mg-Gruppe, nicht aber in der 45-mg-Gruppe.(5)

In der einfachblinden ACCEPT-Studie wurden Personen mit Plaque-Psoriasis entweder mit dem TNF-alpha-Blocker Etanercept (Enbrel®, 2-mal 50 mg/Woche s.c., n=347) oder mit Usekinumab behandelt. Die Behandlung mit Ustekinumab erfolgte nach dem bereits beschriebenen Schema mit jeweils 45 mg (n=209) oder 90 mg (n=347). Nach 12-wöchiger Behandlung wurde mit Ustekinumab häufiger eine Reduktion des PASI-Wertes um mindestens 75% erreicht als mit Etanercept. NNT: Damit bei einer Person mehr ein PASI 75 erreicht wurde, mussten rund zehn mit der 45-mg-Dosis Ustekinumab statt mit Etanercept behandelt werden. Nach 12 Wochen wurde die Behandlung bei den meisten Teilnehmenden unterbrochen; wenn es dann zu einem Rückfall kam, wurde in allen Fällen mit Ustekinumab behandelt.(6)

In vergleichsweise kleinen Studien ergab Ustekinumab auch bei der Psoriasis-Arthritis(7) und bei Morbus Crohn(8) ein besseres Resultat als Placebo.

• zurück an den Anfang

Unerwünschte Wirkungen

Unter Ustekinumab wurden in den Studien sehr häufig Infekte der oberen Luftwege (besonders Nasopharyngitiden) beobachtet; auch über Kopfschmerzen, Depressionen, Schwindel, Durchfall und Juckreiz wurde häufig berichtet. Diese Ereignisse waren überwiegend gutartiger Natur. Da die Placebophasen in den Studien relativ kurz waren, ist ein zuverlässiger Vergleich mit Placebo kaum möglich. Gemäss Arzneimittelkompendium sind bisher unter Ustekinumab 24 Fälle schwerer Infektionen und 8 Fälle von malignen Tumoren aufgetreten.

Eine 65-jährige Patientin erkrankte unter Ustekinumab an einer seltenen, aber lebensgefährlichen neurologischen Komplikation, dem reversiblen posterioren Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS); nach dem Absetzen von Ustekinumab kam das RPLS zur Abheilung.(9)

Da die Langzeitverträglichkeit des neuen Biologikums nicht gesichert ist, hat die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) ein spezielles Überwachungsprogramm angeordnet.

Die Zahl der bisher mit Ustekinumab behandelten Personen und die Dauer der Beobachtungszeit sind zur Zeit noch zu gering, als dass zuverlässige Aussagen zur Verträglichkeit gemacht werden könnten.

Daten zu möglichen Interaktionen liegen bisher keine vor.

• zurück an den Anfang

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Ustekinumab (Stelara®) ist als Fertigspritze mit 45 mg (0,5 ml) oder mit 90 mg (1 ml) erhältlich. Das Mittel ist ausschliesslich zur Therapie von Personen ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren plaqueförmigen Psoriasis zugelassen, die auf andere systemisch wirksame Therapien wie Ciclosporin (Sandimmun®), Methotrexat und PUVA ungenügend angesprochen haben. Es wird empfohlen, initial zweimal im Abstand von 4 Wochen 45 mg und anschliessend alle 12 Wochen dieselbe Dosis subkutan zu verabreichen. Bei Personen mit einem Körpergewicht von über 100 kg kann diese Dosis verdoppelt werden. Die Behandlung erfordert fachkundige dermatologische Aufsicht sowie eine «informierte» Einwilligungserklärung der Pa­tientin oder des Patienten.

Tritt bis 28 Wochen nach Therapiebeginn keine wesentliche Besserung ein, so soll die Therapie nicht weitergeführt werden. Bisher liegen Daten zur Sicherheit und Wirksam-keit des Mittels nur für einen Zeitraum bis zu 3 Jahren vor.

Vor einer Behandlung mit Ustekinumab muss eine aktive oder latente Tuberkulose ausgeschlossen werden. Lebend­impfstoffe dürfen 2 Wochen vor, während und bis 15 Wo-chen nach der Therapie nicht verabreicht werden. Die Immunantwort von inaktivierten Impfstoffen kann unter oder nach einer Therapie mit Ustekinumab ungenügend sein.

Da entsprechende Daten fehlen, darf Ustekinumab während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden. Während und bis 15 Wochen nach Beendigung der Therapie muss eine wirksame Kontrazeption durchgeführt werden.

Ustekinumab ist limitiert kassenpflichtig und kann nur von Fachärzten für Dermatologie für maximal drei Jahre verschrieben werden. Eine Jahrestherapie – entsprechend 5 Injektionen – kostet 25'328 Franken. Andere Biologika sind ähnlich teuer.

• zurück an den Anfang

Kommentar

Ustekinumab entspricht als IL12/IL23-Hemmer einer neuen Art von Biologika und unterscheidet sich somit von T-Zell-Modulatoren wie Alefacept (Amevive®) und TNF-alpha-Blocker wie z.B. Adalimumab (Humira®). Ob dieser Unterschied praktisch relevant ist und ob der unterschiedliche Wirkungsmechanismus auch von unterschiedlichen Nebenwirkungen begleitet sein kann, ist noch unklar. Relevant ist dagegen, dass für dieses neue Biologikum – wie auch für andere Biologika in der Psoriasistherapie – der therapeutische Stellenwert durchaus ungeklärt ist. Die einzige vorliegende Vergleichsstudie mit Etanercept genügt keineswegs, um das Wissensdefizit zu beseitigen. In der Psoriasisbehandlung sind Biologika untereinander und auch mit anderen systemischen Therapien völlig ungenügend verglichen worden. Man kann sich nur darüber wundern, dass so ausserordentlich teure Therapien trotz höchst defizitärer Dokumentation zugelassen sind. Auch die langfristige Sicherheit ist keineswegs genügend bekannt; das Beispiel von Efalizumab (Raptiva®), das nach wenigen Jahren wegen schweren Nebenwirkungen zurückgezogen werden musste, sollte zu denken geben.

• zurück an den Anfang

Literatur

  1. Chien AL et al. Drugs 2009; 69: 1141-52
  2. Krulig E et al. Core Evidence 2010; 5: 11-22
  3. Mehta NN et al. Eur Heart J 2010; 31: 1000-6
  4. Leonardi CL et al. Lancet 2008; 371: 1665-74
  5. Papp KA et al. Lancet 2008; 371; 1675-84
  6. Griffiths CEM et al. N Engl J Med 2010; 362:118-28
  7. Gottlieb A et al. Lancet 2009; 373: 633-40
  8. Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2008; 135: 1130-41
  9. Gratton D et al. Arch Dermatol 2011 (June 16); epub ahead of print
• zurück an den Anfang

Standpunkte und Meinungen

Es gibt zu diesem Artikel keine Leserkommentare. • zurück an den Anfang
pharma-kritik, 33/No. 2
Infomed Home | pharma-kritik Index
Ustekinumab (5. Oktober 2011)
Copyright © 2018 Infomed-Verlags-AG

infosheet projekt infos

pharma-kritik abonnieren

Login

Passwort anfordern

mailingliste abonnieren

pharma-kritik Links
pharma-kritik abonnemente
pharma-kritik neu im web
aktueller pharma-kritik jahrgang