Pharma-Kritik

Linagliptin

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 34 , Nummer 3, PK873
Redaktionsschluss: 5. Juli 2012
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Linagliptin (Trajenta®) kann allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes verwendet werden.

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Chemie/Pharmakologie

Nach Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®),(1) Vildagliptin (Galvus®)(2) und Saxagliptin (Onglyza®)(3) ist Linagliptin der vierte selektive Hemmer der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), der in der Schweiz erhältlich ist. Linagliptin unterscheidet sich von den anderen drei DPP-4-Hemmern durch seine Xanthin-Grundstruktur. DPP-4 ist ein Enzym, das zur Inaktivierung und zum Abbau von Inkretinen (aber auch von Zytokinen und anderen Peptiden) führt.  Inkretine sind Peptidhormone, die nach der Nahrungsaufnahme in endokrinen Darmzellen vermehrt gebildet werden. Die wichtigsten Inkretine sind das Glukagon-ähnliche Peptid Typ 1 (GLP-1) und das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid. Da die Inkretine ihrerseits die Insulin-Sekretion anregen und die Glukagon-Produktion hemmen, ergibt sich durch die DPP-4-Hemmung ein antidiabetischer Effekt.

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Pharmakokinetik

Linagliptin wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert; nach etwa 1½ Stunden sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die biologische Verfügbarkeit beträgt nur etwa 30%. Wird das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, so verzögert sich die Resorption, was jedoch keine Auswirkungen auf die gesamte Verfügbarkeit haben soll. Linagliptin wird nur geringfügig metabolisiert; der dabei entstehende Hauptmetabolit ist pharmakologisch inaktiv. Das Medikament wird (grossenteils unverändert) zu 80% mit dem Stuhl ausgeschieden; im Urin finden sich nur 5% der verabreichten Dosis.(4) Da sich das Medikament stark an die DPP-4 bindet, beträgt die terminale Halbwertszeit mehr als 4 Tage. Die «effektive» (für die Kumulation bedeutsame) Halbwertszeit wird mit etwa 12 Stunden angegeben.

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Klinische Studien

An den bisher veröffentlichten klinischen Studien zu Lina­gliptin waren mehr als 5000 Personen beteiligt. Diese Stu­dien hatten gemeinsam, dass Personen mit einem Typ-2-Diabetes daran teilnahmen, die meistens vor der Studie einen HbA1c-Wert zwischen 6,5 und 10% hatten; in einzelnen Studien war ein Mindest-HbA1c von 7,0 oder 7,5% Voraussetzung. Eine Reihe von randomisierten 24-Wochen-Studien diente dem Vergleich von Linagliptin mit Placebo. In einer dieser Studien ergab eine Monotherapie mit Lina­gliptin (5 mg/Tag) eine HbA1c-Senkung um 0,44%, während unter Placebo das HbA1c um 0,25% zunahm.(5) In zwei Doppelblindstudien wurde die Wirkung von Linagliptin als Zusatz zu Metformin (Glucophage® u.a.) bzw. zu einer Metformin-Sulfonylharnstoff-Kombination geprüft. In diesen beiden grossen Studien, an denen gesamthaft 1759 Personen beteiligt waren, bewirkte Linagliptin (5 mg/Tag) eine Placebo-korrigierte Senkung des HbA1c um rund 0,6%.(6,7) In einer weiteren Studie wurde Linagliptin als Zusatz zu Pioglitazon (Actos® u.a., 30 mg/Tag) gegen Placebo getestet. Auch hier fand sich ein signifikanter Effekt von Linagliptid (HbA1c-Senkung um 1,06%, unter Placebo nur um 0,56%).(8)

Besonders interessant ist eine Doppelblindstudie, in der Linagliptin während 2 Jahren mit Glimepirid (Amaryl® u.a.) verglichen wurde.9 Es handelt sich um eine Doppelblindstudie, die insgesamt 1552 Personen (Linagliptin: n=777, Glimepirid: n=775) mit einem Typ-2-Diabetes umfasste, die trotz einer vorbestehenden Behandlung mit oralen Antidiabetika (Metformin allein oder in Kombination) einen HbA1c-Wert zwischen 6,5 und 10% hatten. Ziel der Studie war der Nachweis, dass Linagliptin dem Sulfonylharnstoff nicht unterlegen sei, wobei als «non-inferiority»-Kriterium ein HbA1c-Unterschied von 0,35% galt.  Die Beteiligten waren mehrheitlich Männer (60%) und hatten im Durchschnitt einen BMI von 30 kg/m2. Der durchschnittliche HbA1c-Wert vor der Studie betrug 7,7%; mehr als 90% nahmen eine Metformin-Tagesdosis von mindestens 1,5 g. Nach 2 Jahren Linagliptin-Behandlung war das HbA1c um durchschnittlich 0,16% niedriger; mit Glimepirid wurde eine Senkung um 0,36% erreicht. Damit war der Nachweis erbracht, dass Linagliptin «non-inferior» sei. Unter der Zusatzbehandlung mit Linagliptin wurden bei 7% Hypoglykämien beobachtet, in der Glimepirid-Gruppe waren es 36%. Kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle, Herzinfarkte usw.) traten unter Linagliptin bei 12, unter Glimepirid bei 26 Personen auf.(9) Dieser letzteren Feststellung kommt jedoch keine Aussagekraft zu, da die Studie ungenügend statistische «Power» bezüglich klinischer Endpunkte hatte.

Weitere Vergleiche mit anderen Antidiabetika oder Studien mit klinischen Endpunkten liegen bisher nicht vor.

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Unerwnschte Wirkungen

Unerwünschte Symptome, die in den vorliegenden Studien bei mindestens 2% der mit Linagliptin Behandelten (und wenigstens zweimal häufiger als unter Placebo) auftraten, waren Rhinopharyngitis, Hyperlipidämie und Husten.(10) Mit Pioglitazon zusammen war auch eine Gewichtszunahme feststellbar. In den Studien wurde auch über allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Urtikaria, Bronchospasmen) und Myalgien berichtet.

Hypoglykämien waren ungefähr gleich häufig wie unter Placebo; einzig in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff waren Hypoglykämien deutlich häufiger (23% gegenüber 15% unter Placebo/Sulfonylharnstoff). Ein kardiovaskuläres Risiko konnte für Linagliptin bisher nicht beobachtet werden. Unter Linagliptin (oder kurz nach Abschluss einer solchen Behandlung) wurden bisher mindestens 11 Fälle einer akuten Pankreatitis beobachtet (in den Kontrollgruppen: keine).(9,10) Es handelt sich um eine seltene Nebenwirkung, deren Symptome (anhaltender Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen) den Behandelten jedoch bewusst sein sollten.(10)

Interaktionen

Linagliptin ist ein Substrat von P-Glykoprotein und ein schwacher Hemmer von CYP3A4. Starke Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein – wie z.B. Rifampicin  (Rimactan® u.a.) – können die Plasmaspiegel von Linagliptin deutlich senken und so seine Wirksamkeit beeinträchtigen. Andere klinisch relevante Interaktionen sind bisher nicht bekannt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Linagliptin (Trajenta®) ist als Filmtabletten zu 5 mg erhältlich und in der Schweiz beschränkt kassenzulässig. Das Medikament ist zur Behandlung Erwachsener mit Typ-2-Diabetes zugelassen; es kann als einziges Medikament oder in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen oder in Kombination mit Pioglitazon verwendet werden. Es soll einmal täglich – zu einem beliebigen Zeitpunkt – in einer Dosis von 5 mg gegeben werden. Diese Dosis muss bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht reduziert werden. Die Verabreichung bei eingeschränkter Leberfunktion wurde bis anhin nicht genauer untersucht.

Eine Kombinationsbehandlung mit Insulin ist bisher weder untersucht noch zugelassen. Da keine entsprechenden Daten vorliegen, soll Linagliptin Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren sowie schwangeren und stillenden Frauen nicht verabreicht werden.

Bei Verwendung der grösseren Originalpackung kostet eine Behandlung mit Linagliptin CHF 59.90 monatlich, etwas weniger als Sitagliptin (CHF 64.70 pro Monat), aber viel mehr als Vildagliptin (CHF 35.60 pro Monat). Mit Metformin-Generika kann man für etwa 13 Franken monatlich (2 g täglich) behandeln.

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Kommentar

Einmal mehr wird ein neues Medikament eingeführt, ohne dass es mit ähnlichen Substanzen – in diesem Fall mit anderen DPP-4-Hemmern – verglichen worden wäre. Ein indirekter Vergleich lässt vermuten, dass Linagliptin ähnlich wirksam ist wie andere Vertreter der Gliptin-Gruppe. Auch muss angenommen werden, dass es potentiell dieselben Risiken aufweist: Nach wie vor ist unklar, wie das Risiko der (seltenen) Pankreatitiden unter DPP-4-Hemmern einzustufen ist. Eine weitere Unsicherheit betrifft die Frage, wie sich die Hemmwirkung dieser Medikamente auf andere Polypeptide langfristig auswirkt.

Als einziger Vorteil von Linagliptin (gegenüber anderen DPP-4-Hemmern) lässt sich anführen, dass es auch bei Niereninsuffizienz in normaler Dosis verabreicht werden kann. Es ist aber nicht so, dass andere DPP-4-Hemmer in diesen Fällen nicht verwendet werden könnten – es genügt, die Dosis zu reduzieren. Wie für andere neue Antidiabetika ist dabei noch keineswegs klar, ob und in welchem Ausmass die DPP-4-Hemmer klinisch bedeutsame Endpunkte beeinflussen. Vor dem Hintergrund der neueren «Lebensgeschichte» von Antidiabetika – Rosiglitazon (Avandia®) verschwunden, Pioglitazon (Actos® u.a.) in Frankreich nicht mehr zugelassen – fällt es schwer, für einen der DPP-4-Hemmer eine Empfehlung auszusprechen. Dazu kommt noch, dass Linagliptin in Deutschland wegen eines Streits um den «Innovationscharakter» des Präparates (und den entsprechenden Preisbonus) nicht erhältlich ist.

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Literatur

  1. Masche UP. pharma-kritik 2007; 29: 17-9
  2. Masche UP. pharma-kritik 2008; 30: 39-40
  3. Gysling E. pharma-kritik 2010; 32: 1-3
  4. Blech S et al. Drug Metab Dispos 2010; 38: 667-78
  5. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 258-67
  6. Taskinen MR et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 65-74
  7. Owens DR et al. Diabet Med 2011; 28: 1352-61
  8. Gomis R et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 653-61
  9. Gallwitz B et al. Lancet 2012; published online June28 (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60691-6)
  10. Neumiller JJ. Ann Pharmacother 2012; 46: 358-67
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Standpunkte und Meinungen

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