Pharma-Kritik

Vareniclin

Peter Ritzmann
pharma-kritik Jahrgang 28 , Nummer 12, PK163
Redaktionsschluss: 9. März 2007
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Synopsis

Vareniclin (Champix®) ist neu in der Schweiz zugelassen für die Unterstützung der Entwöhnung vom Rauchen.

Chemie/Pharmakologie

Bei Vareniclin handelt es sich um eine neu entwickelte Substanz mit einer partiell agonistischen Nikotin-Wirkung. Modell für die Entwicklung des Moleküls war das natürlich vorkommende Alkaloid Cytisin (Tabex®, in der Schweiz nicht zugelassen), das in Osteuropa seit 40 Jahren zur Unterstützung der Entwöhnung vom Rauchen verwendet wird. Für Cytisin und Vareniclin konnte gezeigt werden, dass sie sich an nikotinische Acetylcholinrezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem binden. Vareniclin weist insbesondere eine starke Affinität zum Rezeptor-Subtyp alpha4beta2 auf, der im Gehirn in grosser Zahl vorkommt und dem eine wichtige Rolle bei Dopaminvermittelten stimulierenden Nikotinwirkungen wie auch bei der Entstehung von Entzugssymptomen zugeschrieben werden. Einerseits wirkt Vareniclin am Rezeptor-Subtyp alpha4beta2 nikotinähnlich, andererseits verhindert es die Bindung von Nikotin an den Rezeptor.(1,2)

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Pharmakokinetik

Vareniclin wird nach oraler Einnahme fast vollständig resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden bei gesunden Versuchspersonen nach 3 bis 4 Stunden gemessen. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat wenig Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 17 bis 24 Stunden. Ein Fliessgleichgewicht («steady state») der Plasmaspiegel wird bei regelmässiger Verabreichung nach etwa 4 Tagen erreicht. Vareniclin wird vorwiegend renal eliminiert, zum grössten Teil (beim Menschen zu etwa 90%) in unveränderter Form. Mehrere Metaboliten wurden nachgewiesen, wobei im Einzelnen nicht bekannt ist, ob und wie stark diese pharmakologisch aktiv sind und welche Enzyme bei ihrer Entstehung beteiligt sind. Ein Einfluss auf das hepatische Zytochrom- P450-System konnte nicht nachgewiesen werden.(2,3)

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Klinische Studien

647 gesunde, ausstiegswillige Raucherinnen und Raucher erhielten in einer Doppelblindstudie für 12 Wochen Placebo, zweimal 0,5 mg oder zweimal 1 mg Vareniclin täglich. Jeweils bei der Hälfte der mit Vareniclin Behandelten wurde die Dosis über die Dauer einer Woche langsam auf die Zieldosis gesteigert, die andere Hälfte erhielt von Beginn weg die ganze Dosis. In den Vareniclingruppen blieben bis zu einem Jahr nach Therapiebeginn signifikant mehr Personen abstinent als in der Placebogruppe. Unter der höheren Dosis waren es 22%, unter der niedrigeren 19% und in der Placebogruppe 4%. Unter der niedrigeren Dosis und wenn die Dosis allmählich gesteigert wurde, kam es seltener zu Übelkeit.(4)

In einer anderen Studie wurde untersucht, ob ein zweiter Behandlungszyklus von nochmals 12 Wochen einen zusätzlichen Nutzen erbringt. 1'927 Rauchende erhielten zuerst offen für 12 Wochen Vareniclin. 1'210 (63%), die während dieser Zeit abstinent geblieben waren, erhielten anschliessend im Doppelblindverfahren für 12 weitere Wochen Vareniclin (zweimal täglich 1 mg) oder Placebo. Ein Jahr nach Studieneintritt waren in der Vareniclingruppe 44% abstinent geblieben, verglichen mit 37% in der Placebogruppe (Unterschied statistisch signifikant). (5)

Insgesamt wurden in sechs placebokontrollierten Studien 4'924 Personen untersucht, wovon etwa die Hälfte mit Vareniclin behandelt wurde. Gemäss einer Meta-Analyse fand sich zusammengefasst eine etwa dreifach erhöhte Chance, nach einer Behandlung mit zweimal täglich 1 mg Vareniclin über ein Jahr abstinent zu bleiben als in den Placebogruppen (gepoolte «odds ratio» 3,22; 95%-Vertrauensintervall 2,43 bis 4,27). Die durchschnittlichen Abstinenzrate ein Jahr nach Studieneintritt betrug 21% gegenüber 8%.(6)

In drei Studien wurde Vareniclin gleichzeitig mit Placebo und mit Bupropion (Amfebutamon; Zyban®) als aktiver Vergleichssubstanz verglichen. In zwei sehr ähnlich angelegten Studien bei jeweils gut 1'000 überwiegend gesunden Raucherinnen und Rauchern wurde Vareniclin langsam bis zu einer Dosis von zweimal täglich 1 mg gesteigert und für 12 Wochen verabreicht. Auch Bupropion wurde langsam bis auf die Zieldosis von zweimal täglich 150 mg titriert. In den Vareniclingruppen blieben in der einen Studie 22%, in der anderen 23% bis ein Jahr nach Therapiebeginn anhaltend abstinent, signifikant mehr als in den Bupropiongruppen, in denen dies 16% bzw. 15% schafften. Die Abstinenzraten in den Placebogruppen betrugen demgegenüber 8% und 10%.(7,8)

In die gleiche Richtung zeigen die Resultate der dritten, kleineren Studie, in welcher die Medikamente nur 7 Wochen lang verabreicht worden waren.(9) Nimmt man die drei Studien zusammen, so war die Chance, nach einem Jahr abstinent zu sein, nach einer Behandlung mit zweimal täglich 1 mg Vareniclin etwa anderthalbmal höher als mit zweimal täglich 150 mg Bupropion (durchschnittliche Abstinenzraten 21% gegenüber 14%; «odds ratio» 1,66; 95%-Vertrauensintervall 1,28 bis 2,16).(6)

Bisher liegen keine Publikationen zu einer kombinierten Behandlung mit Vareniclin und mit Nikotinpflastern oder Buproprion vor.

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Unerwnschte Wirkungen

Da es sich bei Vareniclin um eine neu entwickelte Substanz handelt, ist erst sehr wenig zu seinen unerwünschten Wirkungen bekannt. In den klinischen Studien war Übelkeit die dominierende Nebenwirkung: gut ein Drittel der Behandelten klagte jeweils über Nausea, etwa 5% erbrachen und etwa 3% brachen deswegen die Behandlung ab; bei den meisten verschwand offenbar die Übelkeit im Verlauf der weiteren Behandlung. Unter Vareniclin nahmen diejenigen, die mit Rauchen aufgehört hatten, in einem ähnlichen Ausmass an Gewicht zu, wie diejenigen in der Placebogruppe. Andere unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als 10% beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen, Schlafstörungen und ungewohnte Träume. Seltener waren gastrointestinale Störungen wie Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit, Nasen-Rachen-Entzündungen, Schwindel, Unruhe und Ängste. In den beiden grösseren randomisierten Studien mit zusammen etwa 1'000 Behandelten traten während der zwölfwöchigen Vareniclin-Behandlung zwei schwerere Ereignisse auf: eine Episode mit Vorhofflimmern und eine Episode mit Schwindel, erhöhtem Blutdruck und Thoraxschmerzen. (7,8)

Interaktionen

Zu Interaktionen von Vareniclin ist nur wenig bekannt. Vareniclin scheint das Zytochrom-P450-System nicht zu beeinflussen und dieses spielt keine wesentliche Rolle bei der Elimination von Vareniclin. Nach Angaben der Herstellerfirma verzögert Cimetidin die renale Elimination von Vareniclin. Interaktionen mit Digoxin, mit dem oralen Antikoagulans Warfarin und mit dem Antidiabetikum Metformin (Glucophage® u.a.) wurden nicht gefunden.(2)

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Vareniclin (Champix®) wird als Tabletten zu 0,5 mg und 1 mg angeboten. Das Medikament ist nicht kassenzulässig. Empfohlen wird ein Beginn der Behandlung 1 bis 2 Wochen vor dem geplanten Rauchstopp. Wegen der zu erwartenden Übelkeit soll Vareniclin einschleichend dosiert werden: 3 Tage 0,5 mg einmal täglich, 4 Tage 0,5 mg zweimal täglich und erst danach 1 mg zweimal täglich. Eine sogenannte «Initialpackung» (11 Tabl. zu 0,5 mg und 14 Tabl. zu 1 mg) reicht so für die ersten zwei Behandlungswochen. Die Einnahme nach dem Essen und mit reichlich Flüssigkeit soll dazu beitragen, dass das Mittel weniger Übelkeit verursacht. Bei schlechter Verträglichkeit kann die Dosis längerfristig auf zweimal täglich 0,5 mg reduziert werden. Personen, die nach 12 Wochen Behandlung nicht mehr rauchen, können nochmals weitere 12 Wochen behandelt werden. Eine längere Behandlung ist nicht dokumentiert. Kinder, Jugendliche, schwangere und stillende Frauen sollen kein Vareniclin einnehmen.

Die Tageskosten betragen (unabhängig von der Dosis) ungefähr CHF 6.30, was etwa im Bereich eines Zigarettenpäckchens liegt. Bupropion (Zyban®) oder Nikotinpflaster kosten etwas weniger (ungefähr CHF 5.70).

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Kommentar

Vareniclin ist ein schönes Beispiel dafür, wie die Gesetze des Marktes den medizinischen Fortschritt bestimmen. Cytisin, ein natürlich vorkommender partieller Nikotinrezeptoragonist, mit dem kein grosses Geschäft zu machen ist, wird zuerst «nachgebaut» und so patentierbar gemacht. Die neue Substanz wird dann in Studien geprüft und als Innovation auf dem Markt eingeführt.

Die bisherigen, von der Herstellerfirma durchgeführten Studien deuten darauf hin, dass Vareniclin die Entwöhnung vom Rauchen wirksamer zu unterstützen vermag als das für diese Indikation registrierte Bupropion. Gegenüber Placebo erhöhte Vareniclin die Chance für eine Abstinenz nach einem Jahr um etwa das Dreifache. Im Vergleich dazu liess sich mit Nikotin-Ersatzpräparaten meistens höchstens eine Verdoppelung erreichen. Es liegen bisher aber keine Daten vor von direkten Vergleichsstudien mit Nikotinpräparaten. Deswegen und weil die Risiken von Vareniclin noch zu wenig gut abgeschätzt werden können (es wurden bisher fast ausschliesslich Gesunde untersucht), bleiben die Nikotinpräparate vorläufig erste Wahl, wenn denn ein Medikament zur Unterstützung der Entwöhnung vom Rauchen eingesetzt werden soll. Ein Nachteil von Vareniclin gegenüber den Nikotinpräparaten ist ausserdem, dass es eine Gewichtszunahme nach dem Rauchstopp nicht bremst. Ob Vareniclin sinnvoll mit einer anderen Pharmakotherapie (z.B. Nikotinpflaster) kombiniert werden kann, ist vorläufig unbekannt. Im Übrigen sollte man sich bewusst sein, dass die meisten Rauchenden mehr als einen Anlauf für eine anhaltende Abstinenz benötigen. Sogar mit aufwändiger Unterstützung schaffte es in den Studien nur etwa ein Viertel auf Anhieb.

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Literatur

  1. Johnson BA. Arch Intern Med 2006; 166: 1547-50
  2. Keating GM, Siddiqui MA. CNS Drugs 2006; 20: 945-60
  3. Obach RA et al. Drug Metabol Disp 2006; 34: 121-30
  4. Oncken C et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1571-7
  5. Tonstad S et al. JAMA 2006; 296: 64-71
  6. Cahill K et al. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD006103
  7. Gonzales D et al. JAMA 2006; 296: 47-55
  8. Jorenby DE et al. JAMA 2006; 296: 56-63
  9. Nides M et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1561-8
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Standpunkte und Meinungen

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