Pharma-Kritik

Quetiapin

pharma-kritik Jahrgang 22 , Nummer 09, PK307
Redaktionsschluss: 16. Dezember 2000
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Synopsis

Quetiapin (Seroquel®) ist ein neues Neuroleptikum, das zur Behandlung der akuten und chronischen Schizophrenie empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Quetiapin, ein Dibenzothiazepin, ist strukturell nahe mit Clozapin (Leponex®) verwandt und weist auch ein ähnliches Bindungsprofil auf wie dieses: es hat eine höhere Affintiät zu den Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren als zu den Dopaminrezeptoren und gilt deshalb als atypisches Neuroleptikum.(1)
Eine antagonistische Wirkung kann auch an Histamin- und an a-adrenergischen Rezeptoren nachgewiesen werden.

Therapeutische Vorteile der atypischen Neuroleptika - Beeinflussung "positiver" und "negativer" Symptome sowie das relative Fehlen extrapyramidaler Effekte - sollen auf der serotoninergen Modulation der Blockade der Dopaminrezepotoren beruhen.(lit)

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Pharmakokinetik

Das Medikament wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel sind nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Die biologische Verfügbarkeit ist nicht bekannt. Die Substanz wird fast vollständig in der Leber metabolisiert, wobei dem Zytochrom CYP3A4 die wichtigste Rolle zukommt. Die Metaboliten haben offenbar keine nennenswerte pharmakologische Aktivität. Weniger als 1% einer Dosis wird unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit wird mit 7 Stunden angegeben; gemäss klinischen Beobachtungen dürfte sie jedoch eher länger sein.(3) Bei älteren Menschen sowie bei Leber- und Nierenkranken ist mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen.(4)

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Klinische Studien

Gemäss Firmenangaben ist Quetiapin bei Schizophrenie bereits in Studien mit über 3700 Personen geprüft worden. Das Medikament ist den letzten Jahren in mehreren Ländern (auch in den USA) in den Handel gelangt.

In einer 6wöchigen doppelblinden Dosisfindungsstudie wurden 98 Männer und 11 Frauen mit Quetiapin oder Placebo behandelt. Es handelte sich um hospitalisierte Kranke mit einer akuten Verschlechterung einer chronischen Schizophrenie. Zur Beurteilung der Wirkung wurden verschiedene Skalen (BPRS, SANS, CGI und SAS, siehe Tabelle 1) verwendet. Die Quetiapin-Dosis betrug initial 3mal 25 mg täglich und konnte, je nach Wirkung, bis auf maximal 750 mg/Tag gesteigert werden. 26 der mit Quetiapin und 33 der mit Placebo behandelten Personen beendeten die Studie vorzeitig. Mit Quetiapin Behandelte zeigten auf der Gesamt-BPRS eine stetige Verbesserung gegenüber Placebo, die jedoch am Studienende keine statistische Signifikanz erreichte. Unter Quetiapin waren die Kranken aktiver und hatten weniger Denkstörungen sowie weniger "positive" Symptome allgemein. Gemäss der CGI wiesen am Schluss der Studie signifikant mehr Kranke unter Quetiapin als unter Placebo eine Besserung auf.(5)

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden fixe Quetiapin-Dosen (75, 150, 300, 600 oder 750 mg/Tag) mit einer fixen, eher niedrigen Dosis von Haloperidol (12 mg/Tag) verglichen. 361 Personen (wovon 87 Frauen) mit einer akuten Verschlechterung einer chronischen Schizophrenie wurden randomisiert einer der Gruppen zugeteilt. Nur 149 (41%) blieben bis zum Schluss (6 Wochen lang) in der Studie. Nach 6 Wochen zeigte sich gegenüber Placebo für die 4 höheren Quetiapindosen sowie für Haloperidol eine signifikante Verbesserung auf der Gesamt-BPRS; bei allen aktiv Behandelten waren die "positiven" Symptome stärker gebessert als bei den mit Placebo Behandelten. Im Vergleich zwischen Quetiapin und Haloperidol ergaben sich keine Unterschiede. Quetiapin-Tagesdosen über 300 mg brachten keinen zusätzlichen Nutzen. In bezug auf die "negativen" Symptome (SANS) ergab sich nur mit der 300-mg-Tagesdosis sowie mit Haloperidol eine signifikant bessere Wirkung als mit Placebo.(6)

Die Umstellung von einer Behandlung mit konventionellen Neuroleptika auf Quetiapin scheint keine Probleme zu bereiten: 365 ambulant behandelte Kranke, deren Schizophrenie ungenügend auf konventionelle Neuroleptika angesprochen hatte, erhielten zunächst während 4 Wochen Fluphenazin (Dapotum®). 288 dieser Personen, die unter Fluphenazin nur eine geringe oder keine Besserung hatten, wurden dann in einer Doppelblindstudie mit Quetiapin (600 mg/Tag) oder mit Haloperidol (20 mg/Tag) behandelt. Nach 8 Wochen hatten unter Quetiapin signifikant mehr Personen (52%) als unter Haloperidol (38%) eine mindestens 20%ige Reduktion auf der PANSS erreicht. Im übrigen ergaben sich jedoch bezüglich der Schizophrenie-Symptome keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten.(7)

Die bisher bei Schizophrenie durchgeführten Studien wurden in einer systematischen Übersicht zusammengefasst. Diese bestätigt die antipsychotische Wirksamkeit von Quetiapin im Vergleich mit Placebo; im Vergleich mit konventionellen Neuroleptika ergeben sich in dieser Beziehung keine Unterschiede (wohl aber bezüglich der Nebenwirkungen, siehe unten). Als Probleme werden die hohe Zahl der vorzeitigen Therapieabbrüche und die kurze Dauer der Studien hervorgehoben.(8)

In einer offenen Langzeitstudie wurden 184 ältere Kranke (Durchschnittsalter 76 Jahre) mit Quetiapin behandelt. 72% hatten organische Hirnveränderungen (meistens eine Alzheimer-Demenz), 28% litten an anderen Psychosen (vorwiegend Schizophrenie). Knapp die Hälfte dieser Kranken konnte während 52 Wochen behandelt werden. Die mediane Quetiapin-Tagesdosis betrug 138 mg. Sowohl auf der BPRS als auch auf der CGI-Skala ergab sich damit eine signifikante Besserung.(9)

Kontrollierte Langzeitstudien gibt es bisher nicht, ebenso fehlen Vergleiche mit Clozapin oder einem anderen atypischen Neuroleptikum.

Psychiatrische Bewertungsskalen

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Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind von der Herstellerfirma in einer Übersichtsarbeit zusammengestellt worden.(10)

Unerwünschte Auswirkungen auf das extrapyramidale Nervensystem treten unter Quetiapin meistens nicht auf, die Substanz kann in dieser Hinsicht mit Placebo verglichen werden.(8)
Entsprechend benötigten in den Studien die mit Quetiapin Behandelten selten Anticholinergika.(5)
Im erwähnten Vergleich mit Haloperidol erhielten nur 12 bis 14% der mit Quetiapin oder Placebo, aber 48% der mit Haloperidol Behandelten Anticholinergika.(6) Mit anderen atypischen Neuroleptika ist Quetiapin aber noch nicht verglichen worden.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Quetiapin gleichen denjenigen von Clozapin: Sedation oder Somnolenz steht im Vordergrund, mehr als ein Viertel der Behandelten sind davon betroffen. Ähnlich bedeutsam und häufig ist die Gewichtszunahme. Die durchschnittliche Gewichtszunahme beträgt 2 bis 3 kg; einzelne nehmen wesentlich stärker zu. Kopfschmerzen sind gleich häufig wie unter Placebo, Schwindel dagegen häufiger. Eine orthostatische Hypotonie tritt besonders zu Beginn der Behandlung auf, die Herzfrequenz steigt oft an. Mundtrockenheit, Dyspepsie und Obstipation sind möglich. Weiter werden gelegentlich beobachtet: ein Transaminasenanstieg, ein Anstieg der Plasmalipide, eine Abnahme der Thyroxinspiegel und eine QTc-Verlängerung. Unter Quetiapin sind bisher 24 Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom registriert worden. Die Prolaktinspiegel werden kaum beeinflusst, Agranulozytosefälle wurden bisher nicht beobachtet. Bei Hunden kam es unter Quetiapin zur Bildung von Katarakten. Über Einzelfälle einer Neumanifestation eines Diabetes und einzelne epileptische Anfälle ist berichtet worden.

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Interaktionen

Die sedierende Wirkung von Quetiapin kann durch andere zentral dämpfende Medikamente (auch durch Alkohol) verstärkt werden. Phenytoin (z.B. Epanutin®) und Thioridazin (Melleril®) können zu einer Beschleunigung des Quetiapin-Metabolismus führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern (z.B. Makrolidantibiotika, Azole, Grapefruitsaft) muss dagegen mit erhöhten Quetiapinspiegeln gerechnet werden.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Quetiapin (Seroquel®) ist kassenzulässig und als Filmtabletten zu 25, 100 und 200 mg erhältlich. Es wird eine einschleichende Behandlung mit 50 mg am ersten, 100 mg am zweiten, 200 mg am dritten und 300 mg am vierten Tag empfohlen. Eine entsprechende Starterpackung ist erhältlich. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 bis 450 mg, individuell können auch niedrigere oder höhere Dosen notwendig sein. Obwohl das Medikament in den Studien meistens dreimal täglich verabreicht wurde, genügt es wahrscheinlich, Quetiapin zweimal täglich zu nehmen. Ältere Kranke benötigen eine um 30 bis 50% niedrigere Dosis. Auch bei Nieren- und Leberinsuffizienz wird eine reduzierte Dosis empfohlen. Schwangere und stillende Frauen sowie Kinder sollten mangels entsprechender Daten kein Quetiapin einnehmen.

In einer Dosierung von 400 mg/Tag kostet Quetiapin 322 Franken monatlich und ist damit wesentlich teurer als die Substanzen, mit denen es verglichen worden ist. Haloperidol (Haldol®) z.B. kostet in der hohen Dosis von 20 mg/Tag lediglich 124 Franken pro Monat. Vergleichbar im Preis ist es allerdings mit den ebenfalls als atypische Neuroleptika geltenden Amisulpirid (Solian®)und Olanzapin (Zyprexa®).

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Kommentar

Mit Quetiapin ist erneut ein sogenanntes atypisches Neuroleptikum eingeführt worden. Atypische Neuroleptika beeinflussen die "positiven" Symptome der Schizophrenie ähnlich gut wie Haloperidol, weisen aber gegenüber diesem eine deutlich verminderte Rate an extrapyramidalen Nebenwirkungen auf. Ihr Platz in der Behandlung "negativer" Symptome ist allerdings nicht klar. Wie andere neuere atypische Neuroleptika verursacht auch Quetiapin keine Agranulozytosen. Dagegen hat diese Gruppe im Gegensatz zu Haloperidol einen gravierenden Nachteil, der die Integration schizophrener Kranker erschwert, nämlich eine beträchtliche Gewichtszunahme. Zudem verursachen alle neueren Neuroleptika sehr hohe Behandlungskosten. Quetiapin unterscheidet sich in dieser Hinsicht nicht von den früher eingeführten Substanzen, die Gewährung hoher Rabatte an Kliniken löst dieses Problem nicht.

Quetiapin ist nicht besonders gut dokumentiert. Vergleichsuntersuchungen mit anderen atypischen Neuroleptika und kontrollierte Langzeitstudien fehlen ganz. Zum jetzigen Zeitpunkt ist dehalb kein besonderer Grund ersichtlich, weshalb Quetiapin vergleichbaren Präparaten vorgezogen werden sollte.

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Literatur

  1. Saller CF, Salama AI. Psychopharmacology 1993; 112: 285-92
  2. Kapur S, Remington G. Am J Psychiatry 1996; 153: 466-76
  3. Pollak PT, Zbuk K. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 92-7
  4. Gunasekara NS, Spencer CM. CNS Drugs 1998; 9: 325-40
  5. Borison RL et al. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 158-69
  6. Arvanitis LA et al. Biol Psychiatry 1997; 42: 233-46
  7. Emsley RA et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 121-31
  8. Srisurapanont M et al. Cochrane Database Syst Rev 2000; (3): CD000967
  9. Tariot PN et al. Clin Ther 2000; 22: 1068-84
  10. Dev V, Raniwalla J. Drug Saf 2000; 23: 295-307
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Standpunkte und Meinungen

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