Kalziumantagonisten: nützlich oder schädlich?

Übersicht

Kalziumantagonisten werden in erster Linie als Antihypertensiva und als Antianginosa eingesetzt. Sie senken den arteriellen Blutdruck ebenso wirksam wie andere Antihypertensiva. Auch ihre symptomatische Wirksamkeit bei Angina pectoris ist grundsätzlich gut dokumentiert.

Dennoch ist ihr Stellenwert innerhalb der kardiovaskulären Pharmakotherapie schon seit Jahren umstritten. Ausgelöst wurde die Kontroverse durch Untersuchungen zu Nifedipin (Adalat^® u.a.), das zu vermehrter myokardialer Ischämie führen kann. Gemäss einer Metaanalyse von 16 randomisierten Studien verursacht nicht-retardiertes Nifedipin in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit dosisabhängig eine signifikant erhöhte Mortalität.(1)
Dieses ungünstige Resultat wird wahrscheinlich durch einen Blutdruckabfall und entsprechend reduzierte koronare Perfusion oder durch einen erhöhten Sauerstoffbedarf infolge sympathischer Stimulation und Tachykardie hervorgerufen. Zudem fand sich in einer Fall-Kontroll-Studie, dass nicht nur Nifedipin, sondern auch andere Kalziumantagonisten im Vergleich mit Betablockern und Diuretika mit einer stark erhöhten Zahl von Herzinfarkten assoziiert waren.(2)

Dihydropyridine

Diltiazem und Verapamil

Diltiazem (Dilzem^® u.a.) und Verapamil (Isoptin^® u.a.) unterscheiden sich von den Dihydropyridinen nicht nur in ihrer chemischen Struktur, sondern auch in ihren Wirkungen. Sie erweitern zwar ebenfalls die arteriellen Gefässe. Daneben wirken sie aber schon in therapeutischen Dosen negativ inotrop; zudem senken sie die Sinusknotenfrequenz und verzögern die AV-Überleitung.Die subjektiv spürbaren unerwünschten Wirkungen von Diltiazem und Verapamil sind weniger zahlreich als diejenigen der Dihydropyridine. Sie führen in der Regel nicht zu Ödemen, können jedoch vereinzelt eine Herzinsuffizienz verschlechtern und bradykarde Rhythmusstörungen bewirken. Verapamil verursacht bei rund 30% der Behandelten eine Obstipation unterschiedlichen Ausmasses. Auch diese Kalziumantagonisten sind Substrate von CYP3A4. Da besonders Verapamil aber auch mehrere Zytochrome sowie das P-Glykoprotein hemmt, weist die Substanz ein beträchtliches Interaktionspotential – z.B. mit Digoxin – auf. Eine gleichzeitige Verabreichung mit Betablockern ist jedoch möglich; eine relative Kontraindikation für eine solche Kombination besteht nur für die intravenöse Gabe von Verapamil oder Diltiazem.

Kalziumantagonisten als Antihypertensiva

Die Auswirkungen der Kalziumantagonisten auf klinisch relevante Endpunkte wurden in den letzten Jahren in grossen randomisierten Studien untersucht. In der Tabelle 1 sind die wichtigsten dieser Studien zusammengestellt.

Nur in der «Syst-Eur»-Studie erfolgte ein Vergleich mit Placebo: Personen über 60 mit einer isolierten systolischen Hypertonie erlitten unter einer primär auf Nitrendipin (Baypress^®) basierenden Therapie signifikant weniger Hirnschläge (7,9‰ pro Jahr) als unter Placebo (13,7‰ pro Jahr) sowie insgesamt weniger kardiovaskuläre Ereignisse.(5) Eine statistisch signifikante Senkung kardiovaskulären bzw. gesamten Mortalität wurde jedoch in dieser Studie nicht erreicht. Dies steht im Gegensatz zu den Resultaten mit ACE-Hemmern, die gemäss einer der erwähnten Metaanalysen im Vergleich mit Placebo auch diese Endpunkte signifikant beeinflussen.(4) Dennoch kann die Studie – mit einer Reduktion der Herz-Kreislaufereignisse um etwa 30% gegenüber der Placebotherapie – als wichtiger Nachweis dafür gelten, dass klinisch bedeutsame Endpunkte auch von Kalziumantagonisten vorteilhaft beeinflusst werden.

Mit Betablockern und/oder Diuretika wurden die Kalziumantagonisten in mehreren grossen Studien bei Hypertonie verglichen (siehe Tabelle 1). In keiner dieser Einzelstudien ergaben sich in den relevanten Endpunkten signifikante Unterschiede zwischen den Vergleichssubstanzen. In der Metaanalyse lässt sich bezüglich Hirnschläge ein Vorteil der Kalziumantagonisten nur dann errechnen, wenn Dihydropyridine und Nicht-Dihydropyridine kombiniert berücksichtigt werden. Anderseits zeigt die Metaanalyse einen marginal signifikanten Vorteil der Betablocker/Diuretika in bezug auf koronare Ereignisse.(4)

In direkten Vergleichen mit ACE-Hemmern kommt es jedoch unter Kalziumantagonisten deutlich häufiger zu einem Myokardinfarkt oder einer Herzinsuffizienz.(6) Die Mortalität wird von den Kalziumantagonisten gesamthaft nicht signifikant weniger oder mehr als von ACE-Hemmern beeinflusst.(3,4)
Bisher sind nur Dihydropyridine mit ACE-Hemmern verglichen worden; entsprechende Studien mit Diltiazem oder Verapamil fehlen.

Bei Diabetes schneiden Dihydropyridin-Kalziumantagonisten im Vergleich mit ACE-Hemmern besonders schlecht ab: in der «FACET»-Studie ereigneten sich mit Amlodipin fast doppelt so viele schwere Kreislaufkomplikationen (14,1%, Hospitalisationen wegen Angina pectoris miteingerechnet) wie mit Fosinopril (Fositen^®: 7,4%), obschon im Verlauf bei je etwa 30% der Kranken beide Medikamente kombiniert wurden,(10) und in der «ABCD»-Studie wurde Nisoldipin (Syscor^®) gar vorzeitig gestoppt, nachdem sich damit wesentlich mehr (nämlich 25) Herzinfarkte als mit Enalapril (Reniten^® u.a., nur 5 Infarkte) ereignet hatten.(11) Durch eine medikamentöse Blutdrucksenkung lässt sich bei Mikroalbuminurie und diabetischer Nephropathie die Entwicklung und die Progression einer Niereninsuffizienz verzögern. In einer der wenigen Langzeitstudien blieb die Nierenfunktion bei fortgeschrittener diabetischer Nephropathie unter ACE-Hemmern über 5 Jahre besser erhalten als unter Nifedipin.(12)

Kalziumantagonisten bei koronarer Herzkrankheit

Wie oben erläutert, können kurz und rasch wirkende Formen von Nifedipin und anderen Dihydropyridinen zu einer verstärkten myokardialen Ischämie führen. Gemäss einer Metaanalyse verschlimmerte sich eine zuvor stabile Angina pectoris unter Nifedipin in unretardierter Form viermal häufiger als unter anderen Antianginosa.(13) Nach akutem Myokardinfarkt und bei instabiler Angina pectoris gelten deshalb kurz wirkende Dihydropyridine allgemein als kontraindiziert.(14)

In der Tabelle 2 sind die seit 1988 veröffentlichten Studien zusammengestellt, in denen klinische Endpunkte bei der antianginösen Anwendung von Kalziumantagonisten untersucht wurden.

Amlodipin scheint bei stabiler koronarer Herzkrankheit nicht nachteilig zu wirken, jedoch wurden die Hoffnungen auf mögliche antiarteriosklerotische Effekte enttäuscht. In den beiden kürzlich publizierten Studien «PREVENT» (bei Koronarsklerose)(15) und «CAPARES» (nach Ballonangioplastie [PTCA])(16) beeinflusste Amlodipin als Zusatz zur üblichen Therapie die angiographischen Befunde im Vergleich mit Placebo nicht. Auch die Anzahl der Todesfälle oder Myokardinfarkte blieb unbeeinflusst, jedoch reduzierte Amlodipin in beiden Studien die Anzahl der nachfolgenden Koronareingriffe. Ob dieser Effekt einer echten Plaquestabilisierung entspricht oder lediglich Ausdruck der symptomatischen antianginösen Wirkung von Amlodipin ist, lässt sich nicht beantworten. Für die Therapie der chronisch-stabilen Angina pectoris sind auch Nisoldipin und Felodipin registriert, jedoch ist ihr Einfluss auf die Komplikationen der koronaren Herzkrankheit nicht dokumentiert.

Herzinsuffizienz

Kalziumantagonisten sind bisher noch kaum als Behandlung der Herzinsuffizienz geprüft worden. Bei ihrem Einsatz als Antihypertensiva haben sie sich, wie bereits erwähnt, bezüglich Herzinsuffizienz teilweise negativ ausgewirkt. Zu Amlodipin liegen zwei Studien vor: eine erste (PRAISE) zeigte einen möglichen Überlebensvorteil von Amlodipin (in Kombination mit Digitalis, Diuretika, ACE-Hemmern), beschränkt auf Personen mit Herzinsuffizienz nicht-ischämischer Ursache.(20) Die bisher erst als Kongressbericht vorliegende Nachfolgestudie (PRAISE-2) konnte diese Wirkung jedoch nicht bestätigen. Immerhin ergab sich keine signifikante Zunahme der Mortalität unter Amlodipin.Eine Kombination von Verapamil mit dem ACE-Hemmer Trandolapril (Tarka^®) senkte in einer Studie mit 100 Personen mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt die Anzahl neuer Ereignisse im Vergleich mit Trandolapril allein.(21) Die gleiche Kombination führte bei Diabetes und Hypertonie bei identischer Blutdrucksenkung zu einer deutlicheren Abnahme der Albuminurie als die jeweils höher dosierten Einzelmedikamente.(lit)

Tabelle 2: Wichtige randomisierte Studien mit Kalziumantagonisten bei koronarer Herzkrankheit

Weitere Fragen

Literatur

1. 1) Furberg CD et al. Circulation 1995; 92: 1326-31
2. 2) Psaty BM et al. JAMA 1995; 274: 620-5
3. 3) Pahor M et al. Lancet 2000; 356 : 1949-54
4. 4) Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000; 355: 1955-64
5. 5) Staessen JA et al. Lancet 1997; 350: 757-64
6. 6) Hansson L et al. Lancet 1999; 354: 1751-6
7. 7) Tuomilehto J et al. N Engl J Med 1999; 340: 677-84
8. 8) Hansson L et al. Lancet 2000; 356: 359-65
9. 9) Rosei EA et al. J Hypertens 1997; 15: 1337-44
10. 10) Tatti P et al. Diabetes Care 1998; 21: 597-603
11. 11) Estacio RO et al. N Engl J Med 1998; 338: 645-52
12. 12) Chan JC et al. Kidney Int 2000; 57: 590-600
13. 13) Stason WB et al. Hypertension 1999; 33: 24-31
14. 14) Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med 1999; 341: 1447-57
15. 15) Pitt B et al. Circulation 2000; 102: 1503-10
16. 16) Jorgensen B et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 592-9
17. 17) Anon. Am J Cardiol 1990; 66: 779-85
18. 18) MDPIT Research Group. N Engl J Med 1988; 319: 385–92
19. 19) Rehnqvist N et al. Eur Heart J 1996 ; 17 : 76-81
20. 20) Packer M et al. N Engl J Med 1996; 335: 1107-14
21. 21) Hansen JF et al. Am J Cardiol 1997; 79: 738-41
22. 22) Bakris GL et al. Kidney Int 1998; 54: 1283-9
23. 23) Maxwell CJ et al. Can Med Ass J 1999; 161: 501-6
24. 24) Forette F et al. Lancet 1998; 352: 1347-51
25. 25) Lindberg G et al. Br Med J 1998; 316: 741-5

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