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Pharma-Kritik

Fentanyl-Hautpflaster

Etzel Gysling, Janine Schnack
pharma-kritik Jahrgang 19 , Nummer 1, PK347
Redaktionsschluss: 13. September 1997
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Synopsis

Unter dem Namen Durogesic® TTS ist in der Schweiz neu ein Fentanyl-Hautpflaster zur Behandlung von chronischen Schmerzen bei Krebskranken erhältlich.

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Chemie/Pharmakologie

Fentanyl ist ein stark wirksames Opioid, das schon seit Jahren zur intravenösen oder intramuskulären Schmerzbehandlung in der Anästhesie und postoperativ eingesetzt wird (Fentanyl-Curamed®, Fentanyl-Janssen®). Fentanyl hat grundsätzlich die gleichen Eigenschaften wie Morphin und bindet sich wie dieses im Zentralnervensystem vorwiegend an m-Rezeptoren. Fentanyl hat somit die typischen Wirkungen von Opioiden: Analgesie, Euphorie, Abhängigkeitspotential und Atemdepression. Bei parenteraler Verabreichung wird mit 100 mg Fentanyl ungefähr die gleiche Wirkung erreicht wie mit 5 bis 10 mg Morphin.(1) Im Gegensatz zu Morphin besitzt Fentanyl eine hohe Lipidlöslichkeit, welche den Transfer durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtert. Dank der Lipidlöslichkeit und des niedrigen Molekulargewichts eignet sich Fentanyl zur Verabreichung über ein transdermales therapeutisches System (TTS).

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Pharmakokinetik

Die Fentanyl-Hautpflaster geben während mindestens 72 Stunden eine ungefähr konstante Menge Wirkstoff ab. Diese Menge ist von der Grösse (Kontaktfläche) des TTS abhängig und beträgt 25 bis 100 mg pro Stunde. Die resorbierte Menge wird durch die kopolymere Membran des Pflasters und die Diffusion durch die Haut bestimmt. Die Bioverfügbarkeit soll durchschnittlich etwa 90% betragen, variiert aber interindividuell ziemlich stark. Die Resorption kann durch kleinste Hautverletzungen (z.B. infolge Rasieren der Haut) und durch eine erhöhte Körpertemperatur erhöht werden. Bei der ersten Applikation eines Fentanyl-Hautpflasters dauert es in der Regel mindestens 24 Stunden, bis einigermassen konstante Fentanyl-Plasmaspiegel erreicht sind.(2) In einzelnen Studien wurde ein Fliessgleichgewicht erst erreicht, nachdem 72 Stunden später ein neues Pflaster angebracht worden war. Wird aber später jeweils nach 72 Stunden ein neues, identisches Pflaster appliziert, so bleibt der Plasmaspiegel konstant. Nach einer parenteralen Fentanylverabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 6 bis 7 Stunden. Nach wiederholter Applikation von Fentanyl-Hautpflastern kann dagegen damit gerechnet werden, dass nach einem ersatzlosen Entfernen des Pflasters die Plasmaspiegel mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 17 Stunden abnehmen. Fentanyl wird in der Leber vorwiegend durch das Zytochrom CYP 3A4 metabolisiert; die Metaboliten sind offenbar mehrheitlich pharmakologisch inaktiv. Die Elimination erfolgt zu 75% mit dem Urin; etwa 10% davon entsprechen unverändertem Fentanyl. Etwa 9% einer Dosis werden mit dem Stuhl eliminiert.(1)

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Klinische Studien

Das Fentanyl-Hautpflaster ist in der Schweiz nur zur Behandlung von anhaltenden Schmerzen bei Personen mit malignen Erkrankungen, die mit oralen Opioiden nicht befriedigend behandelt werden können, zugelassen. Die Wirksamkeit des Präparats ist denn auch vorwiegend bei Krebskranken gezeigt worden.

Behandlung von Krebsschmerzen
Bei Personen mit starken krebsbedingten Schmerzen sind Studien mit Placebokontrolle nicht akzeptabel. Doppelblinde Vergleiche mit aktiven Substanzen, die durchaus auch bei Krebskranken möglich wären, sind bisher mit dem Fentanyl-Hautpflaster offenbar nicht durchgeführt worden.
Die grösste bisher publizierte Studie umfasste 202 Krebskranke, die in 38 britischen Zentren behandelt wurden. Es handelte sich um eine randomisierte Crossoverstudie: die Patienten erhielten in zufälliger Reihenfolge für jeweils 15 Tage das Fentanyl-Hautpflaster bzw. Morphin-Retardtabletten. Die Dosis wurde individuell festgelegt, wobei Fentanyl initial in der Dosis von 25 oder 50 mg/Stunde appliziert wurde. Zwei verschiedene Schmerzskalen wurden verwendet. Die beiden Behandlungsvarianten erreichten eine gleichwertige Schmerzlinderung. Auch hinsichtlich der Lebensqualität ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungen. Immerhin gaben von den 136 Behandelten, die sich zur Behandlung äusserten, 54% dem Fentanyl-Hautpflaster und nur 36% den Morphin-Retardtabletten den Vorzug.(3) Eine Reihe von anderen, grösstenteils kleinen, nicht-randomisierten Studien ergab ähnliche Resultate. Die Fentanyl-Anfangsdosis wurde in der Regel mittels einer Konversiontabelle bestimmt, die auf der Annahme einer äquianalgetischen Wirkung einer oralen Morphin-Tagesdosis von 90 mg und einer transdermalen Fentanyl-Tagesdosis von 0,6 mg (25 mg/Stunde) beruht. Zu Beginn einer Behandlung mit dem Fentanyl-Hautpflaster ist es in der Regel notwendig, ergänzend kurzwirkende Opioide zu verabreichen.(4) Auch muss die Fentanyl-Dosis im Laufe der ersten zwei Behandlungswochen oft gesteigert werden, um eine genügende Wirkung zu erreichen.(1) Verschiedene Autoren weisen auf die bessere Akzeptanz der Hautpflaster im Vergleich mit oralen oder anderen parenteralen Therapien hin.(5, 6)
Es gibt aber auch Studien, in denen Fentanyl enttäuschte, so z.B. eine Studie bei 14 Krebskranken, von denen nur 6 erfolgreich mit dem Fentanyl-Hautpflaster behandelt werden konnten.(7)

Behandlung anderer Schmerzen
Grundsätzlich könnten auch chronische Schmerzen, die nicht im Zusammenhang mit einer Krebserkrankung stehen, mit Fentanyl-Hautpflastern behandelt werden. Diese Anwendung ist jedoch nur sehr spärlich dokumentiert. In einer offenen Studie bei 68 Personen mit chronischer Lumbalgie, die vorher orales Morphin erhalten hatten, wurde die Wirkung von Fentanyl-Hautpflastern mittels einer visuellen und einer numerischen Skala erfasst. Gegenüber den Ausgangswerten konnte eine signifikante Abnahme der Schmerzen festgestellt werden. Die meisten erhielten die kleinste Fentanyl-Dosis (25 mg/Stunde). 23 Behandelte entschieden sich nach einem Monat dafür, die Fentanyltherapie weiterzuführen.(1)
In mehreren Studien ist auch die Wirkung der Fentanyl-Hautpflaster bei postoperativen Schmerzen untersucht worden. Die Applikation des Hautpflasters bis zu 8 Stunden vor der Operation vermochte zwar teilweise den Bedarf für zusätzliche postoperative Schmerzmitteldosen zu reduzieren, doch war diese Wirkung in der Regel erst spät, d.h. 12 bis 24 Stunden nach der Applikation des Hautpflasters feststellbar. Einzelne Autoren sind dennoch der Meinung, das Präparat könnte vorteilhaft im Sinne einer postoperativen Basisanalgesie eingesetzt werden.(8) Die Schwierigkeiten, in der postoperativen Situation eine adäquate Dosistitration ohne zu grosses Risiko einer Atemdepression durchzuführen, gelten aber allgemein als zu gross. Fentanyl-Hautpflaster sind deshalb in der Behandlung postoperativer Schmerzen kontraindiziert.(1)

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Unerwünschte Wirkungen

Fentanyl-Hautpflaster haben grundsätzlich die gleichen Nebenwirkungen wie andere Opioide. Gemäss einer Übersicht der Herstellerfirma klagen mehr als 10% der Krebskranken, die mit Fentanyl-Hautpflastern behandelt werden, über Brechreiz, Erbrechen, Verstopfung, trockene Mundschleimhaut, Somnolenz, Verwirrung, Schwäche und Schwitzen. Es scheint, dass bei diesen Kranken eine klinisch bedeutsame Atemdepression viel seltener vorkommt als bei der Anwendung von transkutanem Fentanyl nach Operationen. Dieses Risiko darf jedoch nicht unterschätzt werden; eine Überdosis kann letale Folgen haben.(9) Die Liste der weiteren Opioid-Nebenwirkungen ist lang und umfasst insbesondere zentralnervöse Symptome (Euphorie, Halluzinationen, Depression usw.), Juckreiz, Harnretention. In den ersten Tagen nach dem Wechsel von oralem Morphin auf Fentanyl-Hautpflaster werden gelegentlich Entzugssymptome beobachtet. Die Hautpflaster können vereinzelt Hautreaktionen auslösen.
Im Vergleich mit oralem Morphin verursachte das Fentanyl-Hautpflaster in der erwähnten grossen Studie weniger Verstopfung und weniger Müdigkeit tagsüber, jedoch häufigere Störungen während des nächtlichen Schlafes.(3)

Interaktionen
Obwohl nicht speziell dokumentiert, ist bei Fentanyl mit den üblichen Interaktionen der Opioide zu rechnen. Dies gilt besonders für die dämpfende Wirkung anderer zentralnervös wirksamer Medikamente.

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Fentanyl-Hautpflaster (Durogesic® TTS) sind in vier Grössen erhältlich, die 25, 50, 75 oder 100 mg pro Stunde freisetzen. Das Präparat untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und ist zur Zeit nicht kassenzulässig. Bei Personen, die vorgängig keine Opioide erhalten haben, soll die Behandlung mit dem kleinsten Pflaster (25 mg/Stunde) begonnen werden. Kranke, die bereits Opioide erhalten haben, sollen mit 25 mg/Stunde Fentanyl pro 90 mg Morphin-Tagesdosis behandelt werden. Eine Umrechnungstabelle für andere Opioide und eine genauere Dosierungstabelle finden sich in der offiziellen Präparateinformation. Die Hautpflaster dürfen nicht zerschnitten werden; in einem Fall ist es deswegen zu einer bedrohlichen Intoxikation gekommen.(10) Daten zur Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen liegen nicht vor; das Präparat wird deshalb bei diesen Frauen besser vermieden. Dasselbe gilt für Kinder bis zum Alter von 12 Jahren. Besondere Vorsicht ist ferner bei Personen mit chronischen Lungenkrankheiten, Bradyarrhythmien, reduzierter Leberfunktion, Niereninsuffizienz und im Alter angezeigt. Fieber und äusserliche Wärmequellen wie Heizdecken u.ä. können zu einem starken Anstieg der Fentanyl-Plasmaspiegel führen.
Eine Behandlung mit der niedrigsten Fentanylpflaster-Dosis (25 mg/Stunde) kostet rund 183 Franken pro Monat. Eine entsprechende Dosis Morphin-Retardtabletten (MST Continus®, eine 30-mg- + eine 60-mg-Tablette täglich) kostet etwa 130 Franken pro Monat.

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Kommentar

Die Behandlung starker Schmerzen bei Krebskranken ist in der Praxis bei weitem nicht so einfach, wie dies das Stufenschema der WHO suggeriert. Nicht selten müssen mannigfache Widerstände seitens der Kranken oder ihrer Angehörigen überwunden werden. Schwierigkeiten verursachen auch die Opioid-Nebenwirkungen (z.B. Somnolenz, Verstopfung). Mit dem Fentanyl-Hautpflaster steht jetzt eine neue Alternative zur Verfügung, die von einem Teil der Kranken besser akzeptiert wird als die regelmässige Einnahme von Tabletten. Eine bessere analgetische Wirkung als mit oralen Opioid-Retardpräparaten darf zwar nicht erwartet werden. Wichtig ist in allen Fällen, dass jederzeit zusätzlich kurzwirkende Schmerzmittel zur Verfügung stehen. Die Fentanyl-Hautpflaster sollten billiger werden, damit sie tatsächlich mit oralen Retardopioiden in Konkurrenz treten können.

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Literatur

  1. Jeal W, Benfield P. Drugs 1997; 53: 109-38
  2. Plezia PM et al. Pharmacotherapy 1989; 9: 2-9
  3. Ahmedzai S et al. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 254-61
  4. Korte W, Morant R. Support Care Cancer 1994; 2: 123-7
  5. Grond S et al. Pain 1997; 69: 191-8
  6. Woodroffe MA, Hays H. Can Fam Physician 1997; 43: 268-72
  7. Yeo W et al. Palliat Med 1997; 11: 233-9
  8. Lehmann LJ et al. Reg Anesth 1997; 22: 24-8
  9. Edinboro LE et al. J Forensic Sci 1997; 42: 741-3
  10. Klockgether-Radke A, Hildebrandt J. Anaesthesist 1997; 46: 428-9
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Standpunkte und Meinungen

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Fentanyl-Hautpflaster (13. September 1997)
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