Pharma-Kritik

Nebenwirkungen aktuell

Thomas Kappeler
Reviewer: Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 17 , Nummer 18, PK450
Redaktionsschluss: 13. Juni 1996
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PAROXETIN

Paroxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der als Antidepressivum eingesetzt wird. Im Vergleich mit Trizyklika weisen Serotonin- Wiederaufnahmehemmer eine ähnliche antidepressive Wirkung, jedoch ein anderes Nebenwirkungsprofil auf. Paroxetin hat eine vergleichsweise kurze Halbwertszeitvon durchschnittlich 24 Stunden.

Ausführlichere Informationen zu Paroxetin finden sich in folgenden Texten:
Dechant KL, Clissold SP. Drugs 1991; 41: 225-53
Kappeler T. pharma-kritik 1994; 16: 9-11

Markenname: Deroxat®

Entzugssymptome
Eine 37jährige Frau erhielt zur Behandlung einer depressiven Erkrankung Paroxetin (20 mg/Tag). Initial wurde als einzige Nebenwirkung vorübergehend Schlaflosigkeit verzeichnet. Da die Patientin nicht ganz befriedigend auf die Therapie ansprach, wurde die Dosis nach 6 Wochen verdoppelt. Nach 5 Monaten wurde die Behandlung abgebrochen. Drei Tage später klagte die Frau über «elektrische Spannungim ganzen Körper, intensive Träume, Alpträume, Tremor und Schwindel. Da die Frau sehr unruhig war, wurde ihr erneut Paroxetin (10 mg/Tag) verabreicht. Nach der zweiten Dosis waren die Symptome wieder verschwunden.
Einer 26jährigen Frau wurde wegen zwangsneurotischen Störungen Paroxetin in allmählich bis auf 40 mg/Tag steigender Dosis verschrieben. Nach 10 Wochen brach man die Behandlung wegen ungenügender Wirkung und gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Zwei Tage später stellten sich folgende Entzugssymptome ein: Weinkrämpfe, Schwindel, intensive Träume, ein Gefühl der Depersonalisierung, gesteigerter Appetit und Schlaflosigkeit. Mit der erneuten Gabe von Paroxetin verschwanden die Symptome innerhalb von 2 Tagen.
Eine dritte Patientin entwickelte 3 Tage nach dem Absetzen von Paroxetin, von dem sie über 6 Monate Tagesdosen bis zu 40 mg erhalten hatte, Schwindel, Übelkeit, Erschöpfung und Schüttelfrost. Sie klagte auch über Durchfall, Alpträume, Weinkrämpfe und Konzentrationsschwäche. Sie erhielt erneut Paroxetin (20 mg/Tag) und fühlte sich nach 24 Stunden «zu 90% besser».
Bei allen drei Patientinnen wurde das Medikament in der Folge ausschleichend entzogen, ohne das sich erneut Entzugssymptome zeigten.
Dominguez RA, Goodnick PJ. Pharmacotherapy 1995; 15: 778-80

Über «elektrische» Missempfindungen nach dem abrupten Absetzen von Paroxetin wurde noch in weiteren Fällen berichtet, zum Beispiel:
Ein 32jähriger Mann, der wegen einer Zwangsneurose Paroxetin bekam (20 mg/Tag), unterbrach die Medikation nach 2 Monaten. Zwei Tage nach dem Absetzen von Paroxetin empfand er «Elektroschocks», die sich vom Oberkörper zu den Armen und Händen fortpflanzten. Die elektrischen Spannungen erschwerten ihm das Gehen zuweilen derart, dass er sich an einer Wand festhalten musste. Gab man dem Patienten erneut Paroxetin, verschwanden die Symptome innerhalb einiger Stunden. Nach dem langsamen Entzug von Paroxetin über 5 Monate hörten die Empfindungen vollständig auf. Ein 28jähriger Mann erhielt gegen Angstzustände seit 2 Monaten Paroxetin (bis zu 30 mg/Tag) und Clonazepam (Rivotril, 3mal 0,5 mg/Tag). Wegen Ejakulationsschwierigkeiten wurde die Therapie mit Paroxetin allmählich sistiert. Zwei Tage nach der letzten Dosis von 10 mg bemerkte der Patient «elektrische Wellen», die sich vom Kopf über die Brust zum Bauch hin bewegten. Die Attacken dauerten jeweils 5 Sekunden. Während andere Entzugssymptome - Übelkeit, Benommenheit, Schlaflosigkeit und starker Schwindel - binnen einer Woche aufhörten, hielten die elektrischen Missempfindungen für weitere 2 Wochen an.
Frost L, Lal S. Am J Psychiatry 1995; 152: 810

Toxische epidermale Nekrolyse
Eine 23jährige Frau wurde wegen einer Depression mit einem in der Schweiz nicht verfügbaren Phenothiazin, dem Antiparkinson-Mittel Trihexyphenidyl (Artane®, 3 mg/Tag) und mit Paroxetin (30 mg/Tag) behandelt. Nach zwei Wochen entwickelte sie ausgedehnte blasige Hautläsionen (35% der Körperoberfläche) mit Fieber bis 40º und schmerzhafte okuläre, orale und genitale Schleimhauterosionen. Die histologische Untersuchung von Hautläsionen ergab eine totale Nekrose der Epidermis. In der Folge traten auch respiratorische Störungen auf, die gemäss dem Bronchskopiebefund auf einer teilweisen Destruktion des Trachea- und Bronchusepithels beruhten. Anhaltspunkte für eine infektiöse Ursache konnten nicht gefunden werden. Für keines der verwendeten Medikamente sind Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse bekannt; Paroxetin wird im Gegensatz zu den beiden anderen Arzneimitteln erst seit kurzem eingesetzt und deshalb am ehesten als Ursache verdächtig. Der Spitalaufenthalt der Patientin dauerte fast drei Wochen und noch einen Monat später waren Spuren der Hautläsionen sichtbar.
Wolkenstein P et al. Eur Psychiatry 1995; 10: 162-3

Extrapyramidale Symptome
Ein 32jähriger Mann, der infolge einer Hirnblutung an einer Hemiparese litt, erhielt wegen Depression Paroxetin (20 mg/Tag). Nach wenigen Tagen entwickelte er eine ausgeprägte Dystonie der hemiparetischen linken Körperseite, so dass er nicht mehr gehen konnte. Nach dem Absetzen von Paroxetin erlangte er seine vorherige (eingeschränkte) Beweglichkeit wieder.
Eine 62jährige Frau mit leichter Demenz und Parkinsonismus entwickelte innerhalb von 3 Wochen eine zunehmende Bradykinesie und Rigor, als sie mit Paroxetin (20 mg/Tag) behandelt wurde. So konnte sie nur noch mit der Hilfe von drei Personen aufstehen. Nach dem Absetzen von Paroxetin verschwand die zusätzliche Bewegungsstörung; Symptome einer tardiven Dyskinesie, die ebenfalls neu aufgetreten waren, blieben jedoch längere Zeit weiterbestehen.
Al-Adwani A. Br J Psychiatry 1995; 167: 410-1

Gemäss einer Statistik der australischen Arzneimittelbehörden liegen für Paroxetin wesentlich mehr Berichte über Entzugserscheinungen vor als für die anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Es ist möglich, dass dies damit zusammenhängt, dass Paroxetin eine relativ kurze Halbwertszeit und zudem keine aktiven Metaboliten hat. Neben den hier zusammengefassten Berichten über Entzugssymptome finden sich noch mehrere andere in der Fachliteratur; für Sertralin (Gladem®, Deroxat®) werden vereinzelt ähnliche Probleme (auch «elektrische» Phänomene) beschrieben. Eine epidermale Nekrolyse ist wohl eine sehr seltene Nebenwirkung, muss aber wegen ihrer Gefahr erwähnt werden. Der Bericht über extrapyramidale Symptome weist darauf hin, dass grundsätzlich alle psychotropen Medikamente mehr oder weniger häufig Probleme dieser Art verursachen können.

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FLUOROCHINOLONE

Fluorochinolone stellen eine relativ neue Antibiotika-Klasse dar. Sie weisen ein breites antimikrobielles Spektrum auf und wirken insbesondere gegen die meisten Gram-negativen Keime bakterizid.

Ausführliche Informationen zu diesen Medikamenten finden sich z.B. in:
Fitton A. Clin Pharmakokinet 1992; 22 (Suppl 1): 1-11
Anon. Drug Ther Bull 1993; 31: 69-72

Markennamen:
Ciprofloxacin: Ciproxin®
Fleroxacin: Quinodis®
Lomefloxacin: Maxaquin®
Norfloxacin: Noroxin®
Ofloxacin: Tarivid®
Sparfloxacin: Zagam®

Tendopathien...

...am Handgelenk
Eine 40jährige Frau kam zu einer Nierentransplantation ins Spital. Die Medikation nach der Operation bestand u.a. aus Azathioprin (Imurek®), Methylprednison und Ciclosporin (Sandimmun®). Wegen Harnwegsinfekten erhielt die Patientin Amoxicillin (z.B. Clamoxyl®, 3mal 500 mg/Tag) und Norfloxacin (2mal 400 mg/Tag). Acht Tage nach Beginn der Norfloxacin-Therapie klagte die Patientin plötzlich über Schmerzen und eine Schwellung im Bereich des radialen Processus styloideus rechts. Als Ursache der Schmerzen wurde eine stenosierende Tenosynovitis (de-Quervain-Krankheit) vermutet. Norfloxacin wurde abgesetzt; die Frau trug für vier Wochen eine Schiene am Handgelenk, was zur Besserung führte. Als nach 5 Monaten ein Harnwegsinfekt erneut mit Norfloxacin behandelt wurde, setzten die Schmerzen an der gleichen Stelle wieder ein. Wieder wurde die Hand fixiert und Norfloxacin abgesetzt. Nach 2 Wochen war die Frau beschwerdefrei.
Gillet P et al. Br J Rheumatol 1995; 34: 583-4

...an der Ferse
Eine 39jährige Frau klagte 4 Monate nach einer Knochenmarkstransplantation über starke Schmerzen und eine Schwellung an der rechten Ferse. Die Frau erhielt zu dieser Zeit Pentamidin (Pentacarinat®), Folsäure (z.B. Folvite®), und seit einem Monat wegen eines durch Yersinien bedingten Durchfalls Ciprofloxacin(2mal 500 mg/Tag). Schmerzen und Schwellung konnten im Bereich der der rechten Achillessehne lokalisiert werden. Im Röntgenbild fanden sich keine Knochenveränderungen. Es wurde eine durch das Fluorochinolon verursachte Tendinitis vermutet. Ciprofloxacin wurde sofort abgesetzt. Unter lokaler Kältetherapie und Ruhigstellung verschwanden die Symptome rasch.
Eine ähnliche Tendinitis der Achillessehne wurde auch bei einem 33jährigen Mann beobachtet, der (ebenfalls nach einer Knochenmarkstransplantation) eine behandlungsbedürftige Salmonellose entwickelt hatte. Auch in diesem Fall verschwanden Schmerzen und Schwellung nach Absetzen von Ciprofloxacin rasch.
Hernández MV et al. Med Clin Barc 1994; 103: 264-6

...am Ellbogen
Ein 45jähriger Mann, wurde wegen eines respiratorischen Infekts mit Ciprofloxacin (800 mg/Tag) behandelt. Am dritten Behandlungstag verspürte er starke Schmerzen am lateralen Epikondylus des rechten Ellbogens, die ihm Bewegungen des Armes fast gänzlich verunmöglichten. Dieser Patient spielte jede Woche eine Stunde lang Pelota (ein Handballspiel), hatte aber zuvor keinerlei Probleme im Ellbogenbereich. Angaben zur Dauer der Ciprofloxacin-Behandlung fehlen. Da die Beschwerden anhielten, wurde nach 45 Tagen wurde eine Ultraschall-Untersuchung, nach drei Monaten eine Kernspintomographie durchgeführt, die auf eine Läsion im Bereich des Epikondylus und der Triceps-Sehne hinwiesen. Da eine Ruhigstellung für drei Wochen keine Besserung brachte, wurde operiert. In der Sehnen-Biopsie fanden sich histologisch Nekroseherde. Die Genesung des Patienten verlief ohne Komplikationen.
Eine ähnliche Epikondylitis fand sich auch bei einem 48jährigen Mann, der häufig Squash spielte und vorübergehend mit Perfloxacin (einem in der Schweiz nicht erhältlichen Fluorochinolon) behandelt worden war.
Le Huec JC et al. J Bone Joint Surg Br 1995; 77-B: 293-5

Es gibt heute recht zahlreiche Berichte über Tendinopathien infolge von Fluorochinolonen; auch Sehnenrupturen (z.B. der Achillessehne) sind nicht selten. Es handelt sich offensichtlich um eine Komplikation, die auch unter normalen therapeutischen Dosen praktisch jedes Fluorochinolons auftreten kann. In einigen Fällen ist schon nach wenigen Tagen Behandlung eine Ruptur aufgetreten. Personen, die gleichzeitig Kortikosteroide erhalten, aktiv Sport betreiben oder eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, sind wahrscheinlich einem höheren Tendopathie-Risiko ausgesetzt. Die amerikanische Arzneimittelbehörde rät, beim ersten Zeichen eines Sehnenschmerzes das Fluorochinolon abzusetzen und eine Beanspruchung der Sehne zu vermeiden, bis eine Tendinitis zuverlässig ausgeschlossen ist.

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TRAMADOL

Tramadol ist ein Opioid-Agonist mit besonderer Affinität zu den µ- Rezeptoren. Tramadol wird bei mittelstarken bis starken Schmerzen empfohlen. Im Vergleich mit anderen Opioiden soll Tramadol insbesondere weniger Verstopfung und weniger Atemdepression verursachen.

Folgende Artikel orientieren umfassender über Tramadol:
Anon. Drug Ther Bull 1994; 32: 85-7
Dayer P. Drugs 1994; 47 (Suppl 1): 3-7

Markenname: Tramal, Tramadolor-Mepha

Missbrauch
Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat 115 spontane Berichte erhalten, in denen Tramadol-Missbrauch, Abhängigkeit, Entzugserscheinungen oder absichtliche Überdosierungen beschrieben werden. In den meisten Fällen handelte es sich um Personen, bei denen schon zuvor eine Opioid-Abhängigkeit festgestellt worden war.

Epileptische Anfälle
Die FDA hat Kenntnis von 83 Fällen, bei denen unter Tramadol epileptische Anfälle aufgetreten sind. Bei einem Teil der Patienten manifestierten sich die Konvulsionen bereits nach der ersten Einnahme. Personen, die andere Medikamente einnehmen, welche die Krampfbereitschaft erhöhen (z.B. Antidepressiva), sind besonders gefährdet.

Anaphylaktoide Reaktionen
Unter Tramadol können auch Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Der FDA sind 11 solche Fälle bekannt. Patienten mit der Anamnese einer Codeinallergie haben ein erhöhtes Risiko, auch mit Tramadol eine allergische Reaktion zu erleiden.
Nightingale SL. JAMA 1996; 275: 1224

Amerikanische Ärzte haben ein Schreiben erhalten, in dem sie speziell auf diese neu erkannten Probleme mit Tramadol aufmerksam gemacht werden. Die FDA hat entsprechende Ergänzungen der Fach- und Laieninformation angeordnet. Hinweise auf die hier erwähnten Nebenwirkungen finden sich auch im schweizerischen Arzneimittelkompendium. Die Möglichkeit einer Abhängigkeit wird allerdings nur am Rande erwähnt («eine Abhängigkeitsentwicklung ist nicht sicher auszuschliessen»).

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LOSARTAN

Der Angiotensin-Antagonist Losartan bewirkt wie die ACE-Hemmer eine Hemmung der biologischen Wirkungen von Angiotensin II und führt so zu einer Senkung des peripheren Gefässwiderstands. Losartan ist vorläufig nur zur Behandlung der Hypertonie zugelassen. Gemäss den bisherigen Daten kann vermutet werden, dieses neue Medikament sei praktisch frei von gewissen typischen Nebenwirkungen der ACE-Hemmer (z.B. Husten).

Losartan ist vor kurzem in dieser Zeitschrift vorgestellt worden:
Kappeler T. pharma-kritik 1995; 17: 11-2

Markennamen:
Cosaar®

Gesichtsödem
Ein 52jähriger Mann war wegen einer renal bedingten Hypertonie schon mit verschiedenen Medikamenten behandelt worden. Der ACE-Hemmer Captopril (z.B. Lopirin®) hatte wegen Husten abgesetzt werden müssen. Unter Therapie mit Bisoprolol + Hydrochlorothiazid (Concor® plus) und Terazosin (in der Schweiz: Hytrin® BPH) betrug sein Blutdruck 170/105 mm Hg. Das Kombinationspräparat Concor® plus wurde abgesetzt und Losartan verabreicht. Bereits 30 Minuten nach Einnahme der ersten Dosis von 50 mg verspürte der Mann ein Kratzen im Hals und das Gefühl, als «stecke etwas in seinem Hals». Sein Gesicht war gerötet, die Lippen und die rechte Gesichtshälfte waren angeschwollen. Atembeschwerden traten aber keine auf. Nach Verabreichung eines Antihistaminikums verschwanden die Symptome. Die Autoren des Berichtes warnen vor unbedachter Losartan-Anwendung bei Personen mit der Anamnese einer Allergie auf ACE-Hemmer.
Acker CG, Greenberg A. N Engl J Med 1995; 333: 1572

Schön wäre es schon, wenn uns mit der neuen Substanzklasse der Angiotensin- Antagonisten eine Alternative zur Verfügung stünde, die bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern eingesetzt werden kann. Der vorliegende Bericht zeigt, dass vorläufig noch grosse Vorsicht am Platz ist.

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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 17/No. 18
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