Pharma-Kritik

Fluoxetin

pharma-kritik Jahrgang 13, Nummer 19, PK561
Redaktionsschluss: 14. Oktober 1991
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Synopsis

Fluoxetin (Fluctine®) ist ein «Serotonin-Wiederaufnahmehemmer », der zur Behandlung depressiver Erkrankungen empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Fluoxetin, ein geradkettiges, fluoriertes Diphenylpropylamin, besitzt keine chemische Verwandtschaft mit den trizyklischen Antidepressiva. Wie Citalopram (Seropram ®)(1) und Fluvoxamin (Floxyfral®)(2) hemmt Fluoxetin die Wiederaufnahme von Serotonin in das präsynaptische Neuron und erhöht so die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt. Es ist allerdings nicht bekannt, wie weit diese Vorgänge für die antidepressive Wirkung verantwortlich sind. Selektiv wirken diese Mittel insofern, als sie in vitro die Wiederaufnahme anderer Neurotransmitter nicht beeinflussen und eine sehr geringe Affinität zu den Rezeptoren anderer Neurotransmitter besitzen.(3)

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Pharmakokinetik

Fluoxetin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und zu 95% systemisch verfügbar. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig beeinflusst. Das Medikament wird in der Leber zu Norfluoxetin (=Desmethylfluoxetin) umgebaut. Dieser Metabolit blockiert ebenfalls die Serotonin-Wiederaufnahme.(4) Lange Plasmahalbwertszeiten mit grosser individueller Variabilität sind charakteristisch für dieses Medikament: Bei wiederholter Anwendung beträgt die Plasma-Halbwertszeit von Fluoxetin 2 bis 7 Tage, diejenige von Norfluoxetin 7 bis 15 Tage. Ein «steady state» der Plasmakonzentrationen wird nach 2 bis 4 Wochen erreicht.(3-5)
Wie bei anderen Antidepressiva konnte kein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und therapeutischer Wirkung nachgewiesen werden.(6) Norfluoxetin und andere, nicht genauer untersuchte Metaboliten werden zu rund 80% mit dem Urin ausgeschieden. Leberfunktionsstörungen können die Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und Norfluoxetin auf das Zwei- bis Dreifache verlängern. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation von Fluoxetin und seiner Metaboliten kommen.(7)

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Klinische Studien

Viele Fluoxetin-Studien sind in Nordamerika durchgeführt worden, wobei meistens ambulante Patienten mit «Major Depressive Disorder» ausgewählt wurden. Es handelte sich in der Regel um Patienten mit mittelschwerer oder schwerer depressiver Symptomatik exogener oder endogener Ursache. Die Wirksamkeit wurde anhand von Bewertungsskalen (z.B. «Hamilton Rating Scale») beurteilt.

Die Studien, welche die antidepressive Wirksamkeit von Fluoxetin dokumentieren, dauerten jeweils fünf oder sechs Wochen. In einer grossen Studie wurde -- in fünf Zentren -- bei insgesamt 540 Personen die Wirkung von Fluoxetin, Imipramin (Tofranil® u.a.) und Placebo verglichen. Die mit Fluoxetin behandelten Patienten erhielten fast alle 60 oder 80 mg täglich; die entsprechenden Imipramin- Dosen betrugen 125 bis 300 mg/Tag. Nach sechs Wochen unterschieden sich Fluoxetin und Imipramin in der Gesamtbewertung nicht voneinander, waren aber beide signifikant besser antidepressiv wirksam als Placebo. Schlafstörungen und Angst wurden von Fluoxetin jedoch nicht besser als von Placebo beeinflusst.(8)

Fluoxetin ist in zahlreichen weiteren Studien unter anderem mit Amitriptylin (Laroxyl® u.a.),(9) Maprotilin (Ludiomil ®),(10) und Mianserin (Tolvon®)(11) verglichen worden. Diese Studien umfassten jeweils 30 bis 100 Patienten und wurden nach ähnlichen Protokollen durchgeführt wie die erwähnte Studie mit Imipramin. Eine initiale Tagesdosis von 20 mg wurde innerhalb von zwei bis drei Wochen meistens auf 60 bis 80 mg gesteigert. In der Gesamtbeurteilung ergaben sich keine wesentlichen Differenzen zwischen Fluoxetin und den anderen Antidepressiva. Schlafstörungen wurden allerdings von Fluoxetin weniger gut beeinflusst als von den Vergleichsmedikamenten. Zum Teil wurde auch eine Verzögerung des Wirkungseintritts von Fluoxetin (um 2 bis 3 Wochen gegenüber der Vergleichssubstanz) beobachtet; in der Beurteilung durch die Patienten war Amitriptylin das wirksamere Medikament. Zwei placebokontrollierte Studien mit fixen Tagesdosen weisen darauf hin, dass die Fluoxetindosis in den bisher erwähnten Studien unnötig rasch gesteigert wurde: Eine Tagesdosis von 20 mg ist im Vergleich mit Placebo ebenso wirksam wie Tagesdosen von 40 oder von 60 mg.(12,13) Auch eine niedrigere Dosis (5 mg/Tag) ist in mancher Hinsicht wirksamer als ein Placebo.(13) Die vorliegenden Studien erlauben keine zuverlässige Aussage über die niedrigste wirksame Dosis oder über einen allfälligen Nutzen der Dosissteigerung bei bestimmten Patienten.
Bei Patienten mit leichten depressiven Symptomen zeigte Fluoxetin (in fixen Tagesdosen von 20, 40 oder 60 mg) in einer grossen Multizenterstudie mit 372 Personen keine signifikant bessere Wirkung als Placebo.(14) Über die Wirksamkeit von Fluoxetin bei langfristiger Einnahme liegen bis jetzt keine Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor. Auch Vergleiche mit anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern fehlen bisher.

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Unerwünschte Wirkungen

Fluoxetin verursacht unerwünschte Wirkungen, die sich von denjenigen der trizyklischen Antidepressiva deutlich unterscheiden. Dabei stehen neuropsychiatrische und gastrointestinale Beschwerden im Vordergrund: 10 bis 25% der behandelten Personen klagen über Brechreiz, Nervosität, Schlaflosigkeit oder Durchfall. Aber auch Angst, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schläfrigkeit, starkes Schwitzen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust werden häufig beobachtet.(4) Unerwünschte Wirkungen anticholinergischer Natur (z.B. Mundtrockenheit, Verstopfung) kommen vor, sind aber kaum häufiger als unter Placebo. In den kontrollierten Studien führten unerwünschte Wirkungen bei durchschnittlich 15% der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Ausserdem sind Komplikationen einer Fluoxetin-Behandlung beobachtet worden, die zwar selten, aber möglicherweise gefährlich sind: Im Zusammenhang mit Exanthemen sind in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen (Vaskulitis, Serumkrankheit) beobachtet worden. Das Medikament soll deshalb beim Auftreten eines Exanthems sogleich abgesetzt werden. Unter Fluoxetin kommen vereinzelt grippeähnliche Beschwerden vor; Neuropathien, wie sie bei einem anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Zimeldin) aufgetreten sind, wurden jedoch unter Fluoxetin nicht rapportiert. Bei einigen Patienten ist Fluoxetin als Ursache einer Hyponatriämie (bzw. inadäquater Antidiuretin-Sekretion) vermutet worden.
Konvulsionen, manische oder paranoide Reaktionen sowie extrapyramidale Symptome sind unter Fluoxetin ebenfalls vereinzelt beobachtet worden. Die Vermutung, dass Fluoxetin suizidale Tendenzen verstärken könnte, hat zu einer lebhaften Kontroverse geführt. Gemäss einem Bericht haben einige Patienten während der Behandlung mit Fluoxetin aggressive Gefühle und auch Selbstmordgedanken von unerwarteter Intensität entwickelt.(15) Nun gilt wohl für alle Antidepressiva, dass Suizide in den ersten Wochen einer Behandlung gehäuft sein können. Nach einer von der Herstellerfirma ausgeführten Metanalyse soll sich jedenfalls für Fluoxetin im ganzen kein erhöhtes Suizidrisiko ergeben. Einzelne Autoren weisen aber darauf hin, dass suizidale Tendenzen besonders bei den Patienten aufgetreten sind, die unter Fluoxetin keine Besserung zeigten und über extreme Müdigkeit oder Ruhelosigkeit klagten.(16) Fluoxetin scheint keine Herzprobleme zu verursachen; Personen mit kardiovaskulären Problemen sind aber von den Studien ausgeschlossen worden. Ein Parkinsonsyndrom kann durch Fluoxetin verschlimmert werden. Bei Diabetikern führt das Medikament eventuell zu niedrigeren Blutzuckerwerten. Bei Überdosierung ist Fluoxetin offenbar weniger gefährlich als trizyklische Antidepressiva; es sind jedoch einzelne Todesfälle (meistens bei kombinierten Vergiftungen) vorgekommen.

Interaktionen: Über die Interaktionen der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wurde in der letzten pharma-kritik- Nummer berichtet.(17) Dort findet sich auch die Regel, dass diese Medikamente mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung eines MAO-Hemmers abgesetzt werden müssen. Wegen der besonders langen Halbwertszeit von Fluoxetin soll in diesem Fall die Behandlungspause bis zurGabe einesMAO-Hemmers noch länger, nämlich mindestens fünf Wochen dauern. Umgekehrt ist im Anschluss an MAOHemmer ein Abstand von 14 Tagen bis zum Beginn einer Fluoxetintherapie einzuhalten. Problematische Folgen kann auch die gleichzeitige Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva, Carbamazepin, Lithium oder Neuroleptika haben.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Fluoxetin (Fluctine®) ist als Kapseln zu 20 mg erhältlich;das Medikament ist zurzeit nicht kassenzulässig. Die Initial-und Erhaltungsdosis beträgt 20 mg/Tag. Für die meistenPatienten genügt diese Dosis; eine Erhöhung (schrittweise,auf höchstens 80 mg/Tag) ist möglich. Beträgt dieTagesdosis mehr als 20 mg, so sollte die Einnahme in zweiGaben (morgens und mittags) erfolgen. In einigen Fällenist anderseits eine Reduktion der Dosis wünschenswert,die nur durch grössere Verabreichungsintervalle (1 Kapselalle 2 bis 3 Tage) realisiert werden kann.
Fluoxetin gehört zur Schwangerschaftskategorie B. DasMedikament geht in die Muttermilch über. Vorläufig solltees weder in der Schwangerschaft noch in der Stillzeitverwendet werden. Alte Leute sind mit möglichst niedrigenDosen (höchstens mit 60 mg/Tag) zu behandeln. BeiLeberfunktionsstörungen und bei stark eingeschränkterNierenfunktion ist die Dosis oder die Verabreichungsfrequenzzu reduzieren. Bei einer glomerulären Filtrationsratevon weniger als 10 ml/min sollte Fluoxetin nichtverwendet werden.
Bei einer Dosierung von 20 mg/Tag kostet eine Behandlungmit Fluoxetin etwa 135 Franken pro Monat. ZumVergleich: Imipramin (Tofranil®, 75 mg/Tag) kostet höchstens25 Franken, Fluvoxamin (Floxyfral®, 150 mg/Tag)etwa 115 Franken pro Monat.

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Kommentar

Fluoxetin ist der dritte antidepressiv wirksame Serotonin- Wiederaufnahmehemmer, der in der Schweiz verfügbar wird. Es handelt sich um eine Substanz, die in den letzten Jahren in den USA und in anderen Ländern viel verschrieben worden ist und über die auch schon viele Beobachtungen von unerwünschten Wirkungen vorliegen. Fluoxetin hat zweifellos ein anderes Nebenwirkungsprofil als die trizyklischen Antidepressiva. Im Vergleich mit den letzteren verursacht es insbesondere weniger anticholinergische Effekte. Anderseits weist Fluoxetin eine Reihe von ungünstigen Eigenschaften auf (z.B. verschiedene neuropsychiatrische und gastrointestinale Nebenwirkungen, Interaktionspotential). Nach dem heutigen Stand des Wissens sind die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva nach wie vor die Mittel der Wahl.

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Literatur

  1. Beutler M. pharma-kritik 1991; 13: 7-8
  2. Häberli T. pharma-kritik 1984; 6: 57-9
  3. Sommi RW et al. Pharmacotherapy 1987; 7: 1-15
  4. Benfield P et al. Drugs 1986; 32: 481-508
  5. Bergstrom RF et al. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 47-50
  6. Kelly MW et al. Ther Drug Monit 1989; 11: 165-70
  7. Aronoff GR et al. Clin Pharmacol Ther 1984; 36: 138-44
  8. Stark P, Hardison CD. J Clin Psychiatry 1985; 46: 53-8
  9. Young JPR et al. Br J Psychiatry 1987; 151: 337-40
  10. de Jonghe F et al. Pharmacopsychiatry 1991; 24: 62-7
  11. Muijen M et al. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 384-90
  12. Wernicke JF et al. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 164-8
  13. Wernicke JF et al. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 183-8
  14. Dunlop SR et al. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 173-80
  15. Teicher MH et al. Am J Psychiatry 1990; 147: 207-10
  16. McGrath BJ, Stoukides CA. DICP Ann Pharmacother 1991; 25: 607-9
  17. Gysling E. pharma-kritik 1991; 13: 69-72
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Standpunkte und Meinungen

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