Pharma-Kritik

Ticagrelor

Elena Dalrio
pharma-kritik Jahrgang 34 , Nummer 9, PK886
Redaktionsschluss: 19. Dezember 2012
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Ticagrelor (Brilique®) ist ein neuer Plättchenhemmer, der in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention von thrombotischen Ereignissen bei Personen mit akutem Koronarsyndrom zugelassen ist.

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Chemie/Pharmakologie

Ticagrelor ist ein Cyclopentyl-triazolopyrimidin-Derivat, verwandt mit Adenosin, und unterscheidet sich somit chemisch von anderen Plättchenhemmern wie Clopidogrel (Plavix® u.a.) und Prasugrel (Efient®).(1)
 
Wie die letzteren bindet sich Ticagrelor an den P2Y12-Rezeptor von Adenosin-Diphosphat (ADP) an den Thrombozyten. So hemmt das Medikament die von ADP vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Anders als bei Clopidogrel und Prasugrel handelt es sich um eine reversible Hemmung.(1)

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Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu Clopidogrel und Prasugrel ist Ticagrelor kein «Pro-Drug», sondern eine aktive Substanz. Ticagrelor wird rasch resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden ungefähr 1½ Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Seine mittlere Bioverfügbarkeit beträgt 36%. Die hepatische Biotransformation beruht in erster Linie auf dem Zytochrom CYP3A4. Ein pharmakologisch aktiver Metabolit (AR-C124910XX) ist bekannt. Ticagrelor und sein aktiver Metabolit werden zum grössten Teil mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 7 Stunden für Ticagrelor und 8½ Stunden für den aktiven Metaboliten. Bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit leichter Leberfunktionsstörung sowie bei älteren Leuten ist keine Dosisanpassung erforderlich.(2)

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Klinische Studien

Die Zulassung von Ticagrelor beruht auf einer multizentrischen Doppelblindstudie (PLATO), in der 18'624 Personen mit einem Koronarsyndrom mit Ticagrelor oder Clopidogrel behandelt wurden. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer umfassten Personen, die wegen eines akuten Koronarsyndroms hospitalisert waren und rein medikamentös oder interventionell behandelt wurden; die planmässige Studiendauer betrug 12 Monate.

Etwa 60% der Teilnehmenden hatten eine instabile Angina pectoris oder einen Herzinfarkt ohne ST-Anhebung (NSTEMI), rund 38% einen Herzinfarkt mit ST-Anstieg. Etwa drei Viertel aller Patientinnen und Patienten wurden mittels eines koronaren Eingriffs behandelt, in den meisten Fällen (in 64%) erfolgte eine perkutane Koronarangioplastie (PCI) – fast immer mit Stenteinlage – und bei 10% wurde eine aortokoronare Bypass-Operation durchgeführt. Die Initialdosis von Ticagrelor betrug 180 mg, gefolgt von 90 mg zweimal täglich. Clopidogrel wurde in einer Initialdosis von 300-600 mg, gefolgt von 75 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis verabreicht. Alle Beteiligten erhielten zudem ASS, meistens in einer Dosis von 75-100 mg/Tag.(3)

Der primäre Endpunkt der PLATO-Studie war zusammengesetzt aus Todesfällen kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlichen Herzinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen. Dieser Endpunkt wurde – hochgerechnet auf 12 Monate – in der Ticagrelor-Gruppe von 9,8% und in der Clopidogrel-Gruppe von 11,7% erreicht. Dies entspricht einer Reduktion des relativen Risikos um 16% und einer «Number Needed to Treat» von 53. Kardiovaskuläre Todesfälle (4,0% gegenüber 5,1%) und Herzinfarkte (5,8% gegenüber 6,9%) waren in der Ticagrelor-Gruppe signifikant seltener. Schlaganfälle waren dagegen unter Ticagrelor häufiger; gemäss einer Ana­lyse der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) traten unter Ticagrelor 138, unter Clopidogrel nur 111 Schlaganfälle auf.(4) Unter Ticagrelor war insbesondere das Risiko einer intrazerebralen Blutung erhöht.(4) Die Gesamtmortalität und Stent-Thrombosen waren in der Ticagrelor-Gruppe signifikant seltener; bezüglich der Zahl von Ischämien zeigte sich kein signifikanter Unterschied.(3)

Ähnliche Ergebnisse hinsichtlich des primären Endpunkts wurden in verschiedenen, zumeist vorgängig definierten Subgruppenanalysen errechnet. Kein signifikanter Unterschied fand sich aber diesbezüglich bei den Diabeteskranken,(5) bei Personen mit einem Herzinfarkt mit ST-Anstieg und geplanter PCI6 sowie bei Personen mit instabiler Angina pectoris.(3)

Die PLATO-Studie hat eine Reihe von methodologischen Schwächen, die ihre Aussagekraft beeinträchtigen: Bei mehr als 20% der Beteiligten wurde die Studie vorzeitig beendet und zwar signifikant häufiger bei den mit Ticagrelor behandelten Personen.(3) Die ASS-Dosis war nicht einheitlich; eine unbestimmte Zahl von Kranken erhielt während 6 Monaten täglich 325 mg ASS.(3) Unklar ist dabei, in welchem Ausmass die höhere ASS-Dosis dafür verantwortlich ist, dass sich bei den nordamerikanischen Teilnehmenden (rund 10% des Gesamtkollektivs) kein Vorteil von Ticagrelor, sondern sogar eine höhere Zahl primärer Endpunktereignisse fand (11,9 gegenüber 9,6%). Kritisiert wird ferner, dass die für Ticagrelor vorteilhaften Resultate schwergewichtig von den Daten geprägt ist, die in zwei vom Sponsor direkt betreuten Ländern gewonnen wurden.(7)

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Unerwünschte Wirkungen

Die bedeutsamsten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Ticagrelor wie mit anderen Plättchenhemmern sind die Blutungen.

In einer frühen Dosisfindungsstudie wurden zwei verschiedene Dosen von Ticagrelor (90 mg und 180 mg zweimal täglich) bei 990 Kranken mit einem Herzinfarkt während bis zu 3 Monaten mit Clopidogrel verglichen. In dieser Zeit traten gesamthaft in beiden Gruppen etwa gleich häufig Blutungen auf; geringfügigere Blutungen waren allerdings in der Gruppe, die täglich 180 mg Ticagrelor erhielt, häufiger.(8)
Obwohl in der PLATO-Studie Blutungen gesamthaft unter Ticagrelor signifikant häufiger waren, fand sich bezüglich schwerwiegender Blutungen («major bleeding» gemäss Studienkriterien) kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Schwere Blutungen ohne Zusammenhang mit Bypass-Operationen waren aber in der Ticagrelor-Gruppe signifikant zahlreicher (bei 4,5% gegenüber 3,8% in der Clopidogrel-Gruppe). Unter Ticagrelor verliefen 11 Fälle von intrakraniellen Blutungen tödlich, unter Clopidogrel nur 1 Fall.  

Andere Nebenwirkungen von Ticagrelor beruhen wahrscheinlich auf seiner chemischen Verwandtschaft mit Adenosin. Am häufigsten ist eine Dyspnoe, die in der PLATO-Studie unter Ticagrelor bei 13,8%, fast doppelt so häufig als unter Clopidogrel (7,8%) auftrat; Ticagrelor führte aus diesem Grund auch häufiger zum Studienabbruch.(3)

In der Ticagrelor-Gruppe stiegen die Kreatininwerte innert 12 Monaten um 11% an, in der Clopidogrel-Gruppe nur um 9%. Unter Ticagrelor wurde auch ein deutlicher Anstieg der Harnsäure-Werte beobachtet (im Mittel um 15% gegenüber 7%).(3)

Aufgrund der Ergebnisse einer frühen Dosisfindungsstudie wurde in der PLATO-Studie initial bei fast 3000 Personen während einer Woche das EKG kontinuierlich aufgezeichnet. Dabei zeigte sich, dass in dieser Zeit unter Ticagrelor ventrikuläre Pausen von mindestens 3 Sekunden Dauer signifikant häufiger waren als unter Clopidogrel (5,8% gegenüber 3,6%). Kontroll-Untersuchungen nach 1 Monat ergaben jedoch keinen signifikanten Unterschied mehr.(3)
 
Interaktionen

Wie bei anderen Plättchenhemmern ist generell Vorsicht geboten, falls jemand andere Medikamente einnimmt, die das Blutungsrisiko erhöhen, d.h. orale Antikoagulantien, Fibrinolytika, möglicherweise auch nicht-steroidale Entzündungshemmer. Ticagrelor ist sowohl ein Substrat als auch ein schwacher Hemmer des Zytochroms CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Hemmern wie z. B. Fluconazol (Diflucan® u.a.) gilt deshalb als kontraindiziert. Anderseits kann Ticagrelor den Abbau von Medikamenten, die via CYP3A4 metabolisiert werden, beeinträchtigen.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Ticagrelor (Brilique®) ist als Filmtabletten zu 90 mg erhältlich und in der Schweiz limitiert kassenzulässig. Die einmalige Initialdosis beträgt 180 mg, die Erhaltungsdosis zweimal 90 mg täglich. Es wird empfohlen, die Behandlung bis zu 12 Monaten fortzuführen; gleichzeitig soll ASS in niedriger Dosis (100 mg/Tag) verabreicht werden. Die FDA warnt ausdrücklich vor einer höheren ASS-Tagesdosis.(9)

Ticagrelor ist kontraindiziert bei Personen mit der Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung und wenn eine akute Blutung vorliegt. Das Medikament ist bei Personen unter 18 Jahren, bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Individuen mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden und sollte diesen Personen nicht gegeben werden. Wegen des Blutungsrisikos soll Ticagrelor mindestens 5 Tage vor einem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Ticagrelor kostet (bei Verwendung der grösseren Originalpackung) knapp 102 Franken pro Monat, während eine Behandlung mit dem günstigsten Clopidogrel-Generikum rund 27 Franken kostet.

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Kommentar

Die duale Plättchenhemmung hat einen etablierten, wenn auch zeitlich beschränkten Platz in der Behandlung von Personen, bei denen koronare Stents eingelegt wurden. Im Vergleich mit einer einfachen Plättchenhemmung (in der Regel mit Acetylsalicylsäure) ist sie mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Mit Ticagrelor steht jetzt ein weiterer Plättchenhemmer zur Verfügung, der in diesem Kontext statt Clopidogrel verwendet werden kann.

Gemäss der hier zusammengefassten PLATO-Studie kann Ticagrelor  kardiovaskuläre Todesfälle und Herzinfarkte etwas besser verhüten als Clopidogrel. Schlaganfälle und Blutungen (insbesondere tödliche intrakranielle Blutungen) sind jedoch zahlenmässig unter Ticagrelor häufiger. Ticagrelor verursacht zudem verschiedene unerwünschte Wirkungen: Dyspnoe ist ein häufiges Problem (bei mehr als 10% der Behandelten), initial werden Rhythmusstörungen beobachtet; ferner kommt es häufiger zu einem Anstieg von Kreatinin und Harnsäure als unter Clopidogrel. Auch das Interaktionsrisiko von Ticagrelor ist möglicherweise grösser als dasjenige von Clopidogrel. Überzeugende Argumente, statt Clopidogrel die wesentlich teurere neue Substanz zu verwenden, liegen nicht vor.

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Literatur

  1. Deeks ED. Drugs 2011; 71: 909-33
  2. Floyd CN et al. Clin Pharmacokinet 2012; 51: 429-42
  3. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
  4. http://fda-ticagrelor.notlong.com/
  5. James S et al. Eur Heart J 2010; 31: 3006-16
  6. Steg PG et al. Circulation 2010; 122: 2131-41
  7. DiNicolantonio JJ, Serebruany VL. Stroke 2012; 43: 3409-10
  8. Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844-51
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Standpunkte und Meinungen

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