Pharma-Kritik

Belimumab

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 36 , Nummer 4, PK930
Redaktionsschluss: 14. Juni 2014
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Belimumab (Benlysta®) wird zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmun- und Multiorganerkrankung, die vor allem Frauen trifft. Häufigste Symptome sind Müdigkeit, Fieber, Hautausschläge und Gelenkbeschwerden; je nach befallenen Organen ergeben sich verschiedenartige weitere Manifestationen. Typisch ist der schubartige Verlauf, bei dem sich Phasen von niedriger und hoher Krankheitsaktivität abwechseln.

Bei der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes spielen B-Lymphozyten eine wichtige Rolle, indem sie Autoantikörper bilden, Zytokine produzieren und bei der Antigen-Präsentation mithelfen. Die Differenzierung und das Überleben von B-Lymphozyten wird unterstützt durch den sogenannten B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS), der auch als B-Zell-aktivierender Faktor (BAFF) bekannt ist – ein Protein aus der Gruppe der Tumornekrosefaktoren (TNF), das von Monozyten und Neutrophilen gebildet wird und sowohl in membrangebundener wie in freier Form vorkommt.

Belimumab ist ein monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der sich mit dem freien BLyS-Protein verbindet. Dadurch wird die Aktivität von BLyS gebremst, was beim systemischen Lupus erythematodes eine Verbesserung der Krankheitssymptome erhoffen lässt.(1)


 

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Pharmakokinetik

Belimumab wird intravenös verabreicht, und die Plasmaspitzenkonzentration ist ungefähr am Ende der Infusion erreicht. Der Abbau erfolgt wie bei anderen IgG-Antikörpern unspezifisch über eine Endozytose und Proteolyse. Die Halbwertszeit beträgt knapp 20 Tage.(2)

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Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Belimumab beim systemischen Lupus erythematodes wurde in zwei doppelblinden Phase-III-Studien untersucht. Abgesehen von der unterschiedlichen Dauer – die eine erstreckte sich über 52 Wochen (BLISS-52)(3), die andere über 76 Wochen (BLISS 76)(4) – wurden beide nach demselben Schema durchgeführt. Rekrutiert wurden Personen mit einem aktiven systemischen Lupus erythematodes und positiven antinukleären oder Anti-DNS-Antikörpern; nicht berücksichtigt wurden Personen mit akuter Lupus-Nephritis oder ZNS-Beteiligung. Der Frauenanteil betrug über 90%. Es wurden jeweils drei Gruppen gebildet, in denen man Belimumab in einer Dosis von 1 mg/kg oder 10 mg/kg oder Placebo verabreichte. Die Infusionen erfolgten im ersten Monat alle zwei Wochen, danach alle vier Wochen. Eine vorbestehende Therapie mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern, Steroiden, Antimalariamitteln (z.B. Hydroxychloroquin [Plaquenil®]) oder Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin [Imurek® u.a.]) wurde beibehalten. Als primären Endpunkt erfasste man nach 52 Wochen den «SLE Responder Index» (SRI), der eigens für diese Studien definiert wurde und auf drei Messinstrumenten beruht, die beim systemischen Lupus erythematodes verwendet werden (Details siehe Tabelle 1). Drei Kriterien mussten erfüllt sein, damit gemäss SRI ein Ansprechen auf die Behandlung feststand: (1) Eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der SLEDAI-Skala und (2) keine neue A-Klassifizierung und höchstens eine neue B-Klassifizierung auf der BILAG-Skala und (3) eine maximale Zunahme von 0,2 Punkten auf der PGA-Skala.

In der BLISS-52-Studie (n=865) lag die Ansprechrate mit der niedrigeren Belimumab-Dosis bei 51%, mit der höheren bei 58% und mit Placebo bei 44%.(3) In der BLISS-76-Studie betrug sie (nach 52 Wochen) bei der niedrigeren Belimumab-Dosis 41%, bei der höheren 43% und bei Placebo 34%; nach 76 Wochen wurde die Ansprechrate nochmals ermittelt, wobei sich für beide Belimumab-Dosen je 39% und für Placebo 32% ergaben (was keinen signifikanten Unterschied mehr bedeutete).(4)

Die zwei Studien sind auch in einer Metaanalyse zusammengefasst (allerdings wurden nur Resultate miteinbezogen, die mit der höheren Belimumab-Dosis von 10 mg/kg erzielt worden waren, die etwas wirksamer zu sein scheint als die 1-mg/kg-Dosis). Mit der Metaanalyse errechnete man bei der Ansprechrate, dem primären Endpunkt, eine «Odds Ratio» von 1,63 (95%-Vertrauensintervall 1,27–2,09) zugunsten von Belimumab. Auch bei den sekundären Endpunkten zeigte Belimumab mehrheitlich einen signifikant besseren Effekt; keinen Unterschied dokumentieren konnte man allerdings bei der krankheitsbezogenen Lebensqualität, die mit dem SF-36-Fragebogen eingeschätzt worden war.(5)

Tabelle 2: Messinstrumente beim SLE

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Unerwnschte Wirkungen

Zu den beobachteten Nebenwirkungen von Belimumab gehören Kopfschmerzen, Infektionen (z.B. in den oberen Atemwegen oder im Harntrakt), Schmerzen in Gelenken und Extremitäten, Übelkeit, Durchfall, Hautausschläge, Müdigkeit, Fieber und Schlafstörungen. Es können auch Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, Angioödem oder Brustschmerzen vorkommen. Ferner wurde über Neutropenien, Thrombozytopenien und psychiatrische Probleme (Depressionen, Angstzustände) berichtet. Bei einem kleinen Prozentsatz der Behandelten induzierte Belimumab die Bildung von Antikörpern.(1,2)

Die Zahl der Todesfälle, die sich in den Studien ereignet hatten, war bei Belimumab etwas höher als bei Placebo, wobei es sich bei den Todesursachen um schwere Infektionen und Suizide handelte.

Kürzlich sind auch zwei Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie beschrieben worden (davon einer mit tödlichem Ausgang).(6)

Ob Belimumab – als immunmodulierende Substanz – einen Einfluss auf die Entstehung von malignen Tumoren hätte, ist nicht nachgewiesen, lässt sich aber momentan nicht mit letzter Sicherheit verneinen.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen zwischen Belimumab und anderen Arzneimitteln dokumentiert.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Belimumab (Benlysta®) wird als lyophilisiertes Pulver in Durchstechfläschchen mit 120 oder 400 mg Wirkstoff angeboten. Daraus ist eine Infusionslösung in der Konzentration von 80 mg/ml herzustellen. Es ist zugelassen zur Behandlung eines serologisch aktiven systemischen Lupus erythematodes als Zusatz zu einer Basistherapie; ausgenommen sind Personen mit schwerer Nieren- oder ZNS-Beteiligung, bei denen die Anwendung von Belimumab nicht geprüft ist. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg, im ersten Behandlungsmonat alle zwei, danach alle vier Wochen verabreicht. Als Infusionsdauer wird 1 Stunde empfohlen. Zur Verhütung von Infusionsreaktionen kann vorgängig ein Antihistaminikum und ein Antipyretikum eingenommen werden. Wenn nach 6-monatiger Belimumab-Verabreichung keine Besserung erkennbar ist, sollte die Behandlung gestoppt werden. Da nur wenig Daten vorhanden sind, sollte eine Therapie mit Belimumab in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden; zudem sollten Frauen, die mit Belimumab behandelt werden, nicht stillen.

Der Preis von Belimumab beträgt CHF 253.20 für das 120-mg- und CHF 805.65 für das 400-mg-Fläschchen. Für eine Durchschnittsperson von 70 kg ergeben sich damit Kosten von CHF 1565.25 (3-mal 120 mg + 1-mal 400 mg) pro Verabreichung. Die Kosten werden limitiert durch die Krankenkassen übernommen.

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Kommentar

Mit Belimumab hat nun auch beim systemischen Lupus erythematodes die Behandlung mit Biologika Einzug gehalten. Allerdings wird selbst von Fachleuten eingeräumt, dass sich von Belimumab im Allgemeinen eine höchstens mässige Wirkung erwarten lässt. Am ehesten scheinen Patientinnen mit einer hohen Krankheitsaktivität zu profitieren; die Population mit der besten Ansprechwahrscheinlichkeit müsste aber noch besser definiert werden. Auch ist zu betonen, dass Belimumab ausgerechnet bei Krankheitsverläufen mit Nieren- oder ZNS-Beteiligung, den bedrohlichsten Lupus-Manifestationen, bisher nicht untersucht worden ist. Wie sich in der BLISS-76-Studie andeutete, nimmt die Wirkung von Belimumab mit längerer Therapiedauer möglicherweise ab. Um dies abzuklären, bedarf es sicher zusätzlicher Langzeitdaten. Damit könnten auch die Nebenwirkungsrisiken besser abgeschätzt werden, die nicht unerheblich wirken.

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Literatur

  1. Chiche L et al. Ther Clin Risk Manag 2012; 8: 33-43
  2. EMA-Dokument: http://goo.gl/GdmbqN
  3. Navarra SV et al. Lancet 2011; 377: 721-31
  4. Furie R et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3918-30
  5. Kandala NB et al. BMJ Open 2013; 3: e002852
  6. Health-Canada-Dokument: http://goo.gl/FeKjBe
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 36/No. 4
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