Pharma-Kritik

Ulipristal

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 36 , Nummer 5, PK935
Redaktionsschluss: 31. Juli 2014
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Ulipristal wird unter dem Namen ellaOne® für die Notfall-Kontrazeption und unter dem Namen Esmya® für die präoperative Behandlung bei Uterusmyomen angeboten.

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Chemie/Pharmakologie

Ulipristal ist ein synthetisches 19-Norprogesteron-Derivat und wird zu den selektiven Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) gezählt. Es bindet sich an Progesteronrezeptoren, wo es – je nach Zielorgan – entweder als Antagonist oder als partieller Agonist wirkt und die durch Progesteron vermittelte DNS-Transkription verändert.

Die schwangerschaftsverhütende Wirkung von Ulipristal scheint in erster Linie darauf zu beruhen, dass es, indem der Ovulations-auslösende LH-Anstieg gebremst wird, die Ovulation hinauszögert oder verhindert; möglicherweise hemmt Ulipristal die Follikelruptur auch direkt. Ferner verlangsamt Ulipristal in der Lutealphase die Reifung des Endometriums, was die Implantation erschwert.(1)

Uterusmyome sind bei Frauen vor der Menopause die häufigsten Tumore im Genitaltrakt. Es handelt sich um hormonabhängige Tumoren, die in der Regel nach der Menopause eher kleiner werden. Häufig verursachen sie keine Beschwerden. Unter den Symptomen, die auftreten können, sind vor allem abnorme uterine Blutungen hervorzuheben (die eine Anämie verursachen können). Falls man sich deswegen zu einer Massnahme entschliessen muss, ist ein chirurgischer Eingriff (Hysterektomie o.ä.) Therapie der Wahl. Bis zu einem gewissen Grad lassen sich Myome auch medikamentös beeinflussen. Mit Ulipristal wird dies dadurch erreicht, dass die Substanz über verschiedene Mechanismen das Wachstum von Leiomyomzellen hemmt und deren Apoptose fördert; auch auf das Endometrium wirkt Ulipristal ein, was sich in einer raschen Abnahme von Blutungen äussern kann.(2)

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Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung von Ulipristal misst man nach knapp 1 Stunde die maximale Plasmakonzentration. Die biologische Verfügbarkeit ist nicht bestimmt. Der Abbau findet über CYP3A4 und in kleinerem Ausmass über CYP1A2 und CYP2D6 statt, woraus demethylierte und hydroxylierte Produkte entstehen. Der mono-demethylierte Metabolit ist von ähnlicher pharmakologischer Aktivität wie die Muttersubstanz. Die endgültige Ausscheidung erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl. Die Halbwertszeit von Ulipristal liegt zwischen 30 und 40 Stunden, diejenige von Mono-Demethyl-Ulipristal bei 27 Stunden. Die Pharmakokinetik bei verminderter Leber- oder Nierenfunktion ist nicht geprüft.(3,4)

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Klinische Studien

Zur Notfall-Kontrazeption liegen drei, zur Uterusmyom-Behandlung zwei grössere Studien vor.

Notfall-Kontrazeption

Die Wirksamkeit bei der Notfall-Kontrazeption wurde bei 16- bis 35-jährigen Frauen untersucht, die nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr vorstellig geworden waren. Ulipristal wurde als Einmaldosis von 30 mg zur Verfügung gestellt.

Die erste Studie war eine offen geführte Untersuchung (n = 1241), in der Ulipristal 48 bis 120 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingesetzt wurde. In 2,1% der Fälle trat eine Schwangerschaft ein; zum Vergleich dienten Daten aus der Literatur, anhand derer man von einer Schwangerschafts-Wahrscheinlichkeit von 5,5% ausging, wenn keine Notfall-Kontrazeption durchgeführt worden wäre.(5)

1549 Frauen, die sich spätestens 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr gemeldet hatten, erhielten doppelblind Ulipristal oder Levonorgestrel (NorLevo®, 2-mal 0,75 mg im Abstand von 12 Stunden). Mit Ulipristal wurden 0,9% der Frauen schwanger, mit Levonorgestrel 1,4%.(6)

In der dritten – einfachblinden – Studie wurde ebenfalls Ulipristal mit Levonorgestrel (1-mal 1,5 mg) verglichen. Aufgenommen wurden 1899 Frauen, bei denen sich der ungeschützte Geschlechtsverkehr vor maximal 120 Stunden ereignet hatte; lag er mehr als 72 Stunden zurück, wurde zusätzlich ein Intrauterinpessar angeboten. Primärer Endpunkt war die Anzahl Schwangerschaften bei den Frauen, bei denen die Notfall-Kontrazeption innerhalb von 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr stattgefunden hatte; in der Ulipristal-Gruppe betrug die Rate 1,8%, in der Levonorgestrel-Gruppe 2,6%. In einem zweiten Schritt wurden die Daten dieser und der vorgenannten Studie zusammengefasst, was Folgendes ergab: Wurde Ulipristal innerhalb von 24 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingenommen, betrug die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft 0,9%; bei einem Intervall von 72 Stunden lag sie bei 1,4% und bei einem Intervall von 120 Stunden bei 1,3%; bei Levonorgestrel betrugen die entsprechenden Prozentsätze 2,5%, 2,2% und 2,2%. Beide Untersuchungen waren als «Non-inferiority»-Studien konzipiert, was den Schluss zulässt, dass Ulipristal eine Schwangerschaft mindestens ebenso wirksam verhütet wie Levonorgestrel.(7)

Uterusmyome

In zwei Doppelblindstudien wurde Ulipristal bei 18- bis 50-jährigen Frauen getestet, die unter symptomatischen, starke Blutungen hervorrufenden Uterusmyomen litten, so dass sie als Kandidatinnen für eine Operation galten. Das Ausmass der Blutungen wurde mit Hilfe der als «pictorial blood-loss assessment chart» (PBAC) bezeichneten Methode bestimmt. Dabei zählt man die Episoden, bei denen ein Blutverlust schwallartig auftritt, und bestimmt semiquantitativ die Blutverfärbungen bei Tampons oder Binden sowie die Grösse von Blutkoageln; daraus wird eine Summe berechnet, die von 0 bis über 500 Punkte pro Monat reichen kann: Einschlusskriterium war eine PBAC-Punktezahl von mindestens 100 pro Menstruationsperiode, was einer Blutmenge von mehr als 80 ml entspricht.

In der ersten Studie erhielten 237 Frauen während 13 Wochen Ulipristal (5 oder 10 mg/Tag) oder Placebo. Ferner wurde allen 80 mg Eisen pro Tag verordnet (in dieser Untersuchung war ein Hämoglobinspiegel von 10,2 g/dl ein Aufnahmekriterium). Die Anzahl der Frauen, bei denen die Blutungsintensität auf eine «normale» Menge sank (PBAC-Punktezahl <75), und die relative Veränderung des Myomvolumens bildeten den primären Endpunkt. Eine Abnahme des Blutverlusts auf eine PBAC-Punktezahl unter 75 wurde mit der niedrigeren Ulipristal-Dosis bei 91% der Frauen erreicht, mit der höheren bei 92% und mit Placebo bei 19%. Die Veränderung des Myomvolumens betrug im Median mit der niedrigeren Ulipristal-Dosis −21%, mit der höheren −12% und mit Placebo +3%. Unter Ulipristal stieg der Hämoglobion-Spiegel im Durchschnitt um rund 4,3 g/dl, unter  Placebo um 3,1 g/dl.(8)

Die zweite Studie (n = 291) wurde ähnlich  durchgeführt, allerdings wurde anstelle von Placebo in der dritten Gruppe Leuprorelin (Lucrin® Depot, 1-mal 3,75 mg/Monat intramuskulär) verabfolgt. (GnRH-Agonisten sind ebenfalls eine Möglichkeit, um präoperativ das Myomvolumen zu vermindern und den Hämoglobinspiegel anzuheben.) Dabei liess sich der Blutverlust unter der niedrigeren Ulipristal-Dosis bei 90% der Frauen normalisieren, unter der höheren Dosis bei 98% und unter Leuprorelin bei 89%. Sowohl bei diesem primären wie auch bei den sekundären Endpunkten erfüllte Ulipristal gegenüber Leuprorelin das «non-inferiority»-Kriterium.(9)

In beiden Studien unterzogen sich rund die Hälfte der Frauen im Anschluss an die Studienperiode einer Operation. Ob es diesbezüglich zwischen den einzelnen Gruppen Unterschiede gab, wurde nicht statistisch ausgewertet.

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Unerwünschte Wirkungen

Nach der einmaligen Verwendung zur Notfall-Kontrazeption können Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Dysmenorrhoe, eine verzögerte Menstruation (um 2 bis 3 Tage) und Zwischenblutungen in der nächstfolgenen Menstruationsperiode auftreten.(1)

Bei der Myombehandlung, wenn die Einnahme über längere Zeit stattfindet, kommen weiter dazu: Grippale Symptome, Akne, verstärktes Schwitzen, Schmerzen oder Spannungsgefühl in den Brüsten, Hitzewallungen, Hyperlipidämie, Ödeme, Stimmungsschwankungen und Stuhlunregelmässigkeiten. Bei einem grossen Teil der Behandelten verursacht Ulipristal eine Amenorrhoe (die indessen als mehr oder weniger erwünscht zu betrachten ist). Auch Veränderungen des Endometriums sind beschrieben, einerseits eine Zunahme der Schleimhautdicke, andererseits eine sogenannte zystische glanduläre Dilatation, eine histologische Veränderung, die als spezifisch für selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren angesehen wird. Auch Ovarzysten wurden beobachtet. Wie es scheint, sind diese Veränderungen im Endometrium und in den Ovarien reversibel.(2,4)

Interaktionen

Medikamente, die das Zytochrom CYP3A4 beeinflussen, können die Ulipristal-Konzentration verändern. Ulipristal sollte wegen der Gefahr eines Wirkungsverlustes nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren verabreicht werden. Da Ulipristal möglicherweise ein Hemmer des P-Glykoproteins ist, wird von einer Kombination mit Substraten dieses Transportproteins abgeraten. Ulipristal und Gestagene, beide um die Bindung an den Progesteronrezeptor konkurrierend, beeinträchtigen sich in ihrer Wirkung wahrscheinlich gegenseitig.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Ulipristal steht als Tabletten zu 30 mg (ellaOne®) für die Notfall-Kontrazeption und als Tabletten zu 5 mg (Esmya®) für die Myombehandlung zur Verfügung. Für die Notfall-Kontrazeption wird Ulipristal als Einmaldosis und bis 5 Tage nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingesetzt (eine vorbestehende Schwangerschaft ist auszuschliessen). Bei stark adipösen Frauen ist die Wirkung von Ulipristal als Postkoitalpille eventuell etwas vermindert. Bei der Myombehandlung wird Ulipristal in einer Dosis von 5 mg/Tag empfohlen. Die Behandlung sollte in der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden und maximal drei Monate dauern (bevor in der Regel die definitive, chirurgische Therapie des Myoms erfolgt). Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Ulipristal nicht empfohlen. In der Schwangerschaft und Stillzeit ist das Mittel kontraindiziert.

Ulipristal zur Notfall-Kontrazeption kostet CHF 39.40 pro Tablette und ist rund doppelt so teuer wie Levonorgestrel. Beide Medikamente sind nicht kassenpflichtig; Levonorgestrel kann im Gegensatz zu Ulipristal rezeptfrei durch die Apotheke abgegeben werden. Für die Behandlung von Uterusmyomen beträgt der Monatspreis CHF 194.30. Bei dieser Indikation wird Ulipristal durch die Kassen rückvergütet.

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Kommentar

Für beide Indikationen lässt sich nicht ersehen, welchen Vorteil Ulipristal verspricht. Bei der Notfall-Kontrazeption ist nicht belegt, dass Ulipristal, sofern innerhalb eines Zeitraums von 3 Tagen nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr verwendet, wirksamer ist als das erprobte Levonorgestrel. Wenn nach Ablauf dieser 3-Tages-Frist eine Notfall-Kontrazeption nötig ist, mag Ulipristal als die zuverlässigere Variante erscheinen; exakt belegt ist dies aber auch nicht. Dazu kommt, dass der Preis und die einfache Erhältlichkeit ohne Rezept klar für Levonorgestrel sprechen.

Was die Behandlung von symptomatischen Uterusmyomen betrifft, ist nicht zu bestreiten, dass sich mit Ulipristal zum Beispiel die Blutungen signifikant vermindern lassen. Ob das aber mehr als eine vorübergehende Besserung bedeutet, ist offen. So fehlt der Nachweis, dass dank Ulipristal auch «harte» Endpunkte beeinflusst würden, indem die behandelten Frauen damit rechnen könnten, dass Operationen unter Umständen vermieden werden könnten oder mit geringerer Morbidität verbunden wären.

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Literatur

  1. EMA-Dokument (ellaOne®)
  2. EMA-Dokument (Esmya®)
  3. McKeage K, Croxtall JD. Drugs 2011; 71: 935-45
  4. Croxtall JD. Drugs 2012; 72: 1075-85
  5. Fine P et al. Obstet Gynecol 2010; 115: 257-63
  6. Creinin MD et al. Obstet Gynecol 2006; 108: 1089-97
  7. Glasier AF et al. Lancet 2010; 375: 555-62
  8. Donnez J et al. N Engl J Med 2012; 366: 409-20
  9. Donnez J et al. N Engl J Med 2012; 366: 421-32
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Standpunkte und Meinungen

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