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Pharma-Kritik

Duloxetin

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 28 , Nummer 3, PK151
Redaktionsschluss: 30. September 2006
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Synopsis

Duloxetin ist ein neuer selektiver Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNRI), der in der Schweiz unter dem Namen Cymbalta® zur Behandlung von Depressionen zugelassen ist.

Chemie/Pharmakologie

Die chemische Struktur von Duloxetin zeigt eine gewisse Ähnlichkeit mit derjenigen von Fluoxetin (Fluctine® u.a.). Obwohl chemisch nicht nahe verwandt, wirken Duloxetin und Venlafaxin (Efexor®) sehr ähnlich: Beide haben, wie erwähnt, eine «duale» Wirkung auf die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und beide können auf verschiedene zentralnervöse Symptome (Depression, Angst, Schmerzen) einwirken. Der genaue Mechanismus der antidepressiven, anxiolytischen und schmerzlindernden Wirkung ist allerdings nicht bekannt.

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Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Duloxetin gut, aber verzögert resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden erst etwa 6 Stunden nach Einnahme erreicht. Wird Duloxetin mit dem Essen genommen, so sind die Spitzenspiegel zusätzlich um etwa 4 Stunden verzögert. Auch die Einnahme am Abend (statt am Morgen) führt zu einer Resorptionsverzögerung von etwa 3 bis 4 Stunden. Die biologische Verfügbarkeit ist – wahrscheinlich infolge eines individuell unterschiedlichen präsystemischen Metabolismus – sehr variabel und beträgt durchschnittlich etwa 50%. Die Plasmahalbwertszeit von Duloxetin wird mit 12 Stunden angegeben; ein Fliessgleichgewicht soll bei täglicher Gabe in etwa drei Tagen erreicht sein. Duloxetin wird hepatisch metabolisiert, wobei die Zytochrom-Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6 am wichtigsten sind. Es werden mindestens 25 Metaboliten gebildet, vorwiegend Glukuronide, die über die Nieren ausgeschieden werden. Keiner der bisher bekannten Metaboliten hat eine bedeutsame Aktivität. Etwa 20% der Abbauprodukte werden mit dem Stuhl ausgeschieden.

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Klinische Studien

Das Medikament ist in erster Linie bei Depressionen geprüft worden. Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde aber auch bei diabetischer Neuropathie und weiteren Schmerzzuständen, bei Stress-Inkontinenz sowie bei generalisierten Angstzuständen untersucht. Die meisten Publikationen zu den klinischen Studien wurden von Mitarbeitenden des Herstellers von Duloxetin verfasst.

Depressionen

Über 3000 Personen mit einer leichten bis mittelschweren Depression haben an den bisher veröffentlichten Doppelblindstudien teilgenommen, in denen Duloxetin gegen Placebo geprüft wurde. In mehreren Studien wurde eine Duloxetin-Tagesdosis von 60 mg während 9 Wochen mit Placebo verglichen. In der Mehrzahl dieser Studien fand sich gemäss verschiedenen Skalen eine gegenüber Placebo signifikante antidepressive Wirkung. Als Beispiel kann eine Studie bei 267 Personen genannt werden, in der 65% der Behandelten auf Duloxetin ansprachen, jedoch nur 42% auf Placebo. Am Ende der Studie hatte die Punktezahl in der Hamilton-Depressionsskala unter Duloxetin um 10,5 Punkte, unter Placebo jedoch nur um 8,3 Punkte abgenommen. (1)

In mehreren Studien wurden besonders auch die begleitenden Schmerzsymptome (z.B. Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Schulterschmerzen) erfasst; dabei fand sich unter Duloxetin teilweise eine deutliche schmerzlindernde Wirkung, jedoch nicht immer eine signifikante antidepressive Aktivität.(2)

In einer längeren Studie wurde bei 278 Personen, die auf die Tagesdosis von 60 mg angesprochen hatten, das Medikament oder ein Placebo doppelblind während 6 Monaten weiter verabreicht. Unter der aktiven Behandlung traten Rückfälle signifikant später auf und es liessen sich noch weitere Vorteile (z.B. bezüglich Lebensqualität) feststellen.(3)

Andere Studien dienten einerseits dem Vergleich mit Placebo, anderseits dem Nachweis, dass Duloxetin anderen Antidepressiva – insbesondere Paroxetin (Deroxat® u.a.) – nicht unterlegen sei. In diesen wurde Duloxetin höher dosiert.

Zwei Doppelblindstudien mit identischem Protokoll umfassten zusammen 759 Personen mit einer Depression; die Behandlung erfolgte in ungefähr gleich grossen Gruppen mit Duloxetin (eine Gruppe mit 80 mg/Tag, die andere mit 120 mg/Tag), Paroxetin (20 mg/Tag) oder Placebo. Nach 8 Wochen wurden nur diejenigen für weitere 6 Monate weiterbehandelt, die bis dahin deutlich auf die Behandlung angesprochen hatten. Die Resultate einer dieser Studien (mit 392 Teilnehmenden) zeigen auf, wie prekär der Nachweis einer antidepressiven Wirksamkeit ist: Nach der Anfangsphase von 8 Wochen war der Hamilton- Punktewert in keiner «aktiv» behandelten Gruppe signifikant mehr gesunken als in der Placebogruppe. Nur wenn die Zahlen über die ganzen 8 Wochen interpoliert wurden («mixed-effects repeated measures»), ergab sich für die beiden Duloxetingruppen ein signifikant besseres Resultat. Aus allen Gruppen wurden rund drei Viertel der Teilnehmenden in die Fortsetzungsphase aufgenommen. In den folgenden 6 Monaten zeigten sich in Bezug auf Rückfälle keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen; auch in der Placebogruppe konnte der Therapieerfolg der akuten Phase bei 84% aufrechterhalten werden.(4)

Andere publizierte Studien bestätigen dagegen die Regel, dass die neuere Substanz (Duloxetin) scheinbar immer besser wirkt als die ältere (z.B. Paroxetin). Der wohl wichtigste Vergleich, mit Venlafaxin (Efexor®), ist bisher offenbar nicht durchgeführt worden.

Diabetische Neuropathie

Die Wirkung von Duloxetin bei einer schmerzhaften diabetischen Neuropathie wurde in zwei Doppelblindstudien von 12 Wochen Dauer untersucht. In diesen Studien wurden total 805 Personen behandelt, die an einem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mit Schmerzen infolge einer peripheren Neuropathie litten. Personen mit einer Depression wurden von den Studien ausgeschlossen. Die Beurteilung der Schmerzen erfolgte anhand einer sogenannten 11-Punkte-Likert-Skala (0 bedeutet keine Schmerzen und 10 bedeutet schlimmste Schmerzen). Im Vergleich mit Placebo hatte Duloxetin (60 oder 120 mg/Tag) eine statistisch signifikante schmerzlindernde Wirkung. Die diabetische Stoffwechsellage wurde von Duloxetin nicht beeinflusst. (5,6)

In einer längeren randomisierten Studie wurden 237 Personen mit einer diabetischen Neuropathie während eines Jahres mit Duloxetin (120 mg/Tag) oder mit «Routine»-Medikamenten wie Venlafaxin, Gabapentin (Neurontin® u.a.) oder Amitriptylin (Saroten® u.a.) behandelt. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Behandlungen.(7)

Verschiedene Schmerzzustände

Wie bereits erwähnt, wurde Duloxetin bei Depression speziell auch auf seine schmerzlindernden Eigenschaften geprüft. In der grössten dieser Studien, in der bei 512 Personen Duloxetin (60 mg/Tag) mit Placebo verglichen wurde, fand sich nach 9 Behandlungswochen unter Duloxetin eine signifikante Reduktion der Schmerzen (besonders auch der Rücken- und Kopfschmerzen). Diese schmerzlindernde Wirkung kann etwa zur Hälfte der antidepressiven Wirkung von Duloxetin zugeschrieben werden.(8)

In einer ersten Studie bei Personen mit Fibromyalgie fand sich für die wenigen beteiligten Männer kein Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo.(9) In einer weiteren Doppelblindstudie wurden 354 Frauen mit Fibromyalgie während 12 Wochen mit täglich 60 oder 120 mg Duloxetin oder mit Placebo behandelt. Etwa ein Viertel der Frauen war depressiv. Eine deutliche Reduktion der Fibromyalgie-bedingten Schmerzen wurde unter täglich 60 mg Duloxetin bei 55%, unter 120 mg bei 54% und unter Placebo bei 33% der Frauen erreicht.(10)

Stress-Inkontinenz

In drei Doppelblindstudien mit weitgehend identischem Protokoll wurde die Wirkung von Duloxetin (2-mal 40 mg täglich) bei 1635 Frauen mit Stress-Inkontinenz während 12 Wochen gegen Placebo geprüft. Unter Placebo nahm die Häufigkeit der Inkontinenzepisoden fast um ein Drittel ab; mit Duloxetin betrug die Abnahme jedoch statistisch signifikant mehr (rund 50%).(11-13) In zwei der drei Studien konnte auch eine Verbesserung der Lebensqualität festgestellt werden. Ob eine ähnliche Wirkung mit Beckenbodentraining zu erreichen wäre, wurde in einer weiteren Studie untersucht: Duloxetin allein erwies sich als wirksamer als Beckenbodentraining allein; das beste Resultat wurde jedoch mit einer Kombination beider Massnahmen erreicht.(14) Die amerikanischen Behörden (FDA) haben jedoch die Zulassung von Duloxetin für diese Indikation abgelehnt.

Angstzustände

Duloxetin wurde in weiteren, bisher nicht in den Einzelheiten veröffentlichten Studien auch bei Personen mit generalisierten Angstzuständen untersucht. Die Herstellerfirma hat offenbar bei der FDA die Zulassung für diese Indikation beantragt.

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Unerwünschte Wirkungen

Grundsätzlich verursacht Duloxetin die gleichen unerwünschten Wirkungen wie Venlafaxin. Da aber keine Studien mit direkten Vergleichen vorliegen, sind dazu keine verlässlichen Aussagen möglich. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Duloxetin sind Brechreiz, Mundtrockenheit, Schwindel, übermässiges Schwitzen, Müdigkeit, Schlafstörungen, Obstipation, Durchfall. Auch über Appetitlosigkeit, Erbrechen, Libidoabnahme, erektile Dysfunktion und Harnverhalten bei Männern wird berichtet. Ein leichter Blutdruckanstieg kommt vor; auch die Herzfrequenz kann ansteigen.

Ein Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen erfolgte in den verschiedenen Studien mit unterschiedlicher Häufigkeit, jedoch meistens bei 10 bis 20%. Brechreiz ist in den ersten Behandlungswochen das Symptom, das am häufigsten zum Absetzen des Medikamentes führt.

Obwohl ein relevanter Anstieg der Leberenzyme nur bei etwa 1% der Behandelten vorkommt, ist das hepatotoxische Risiko schwierig einzuschätzen. Mindestens ein Fall von fulminantem Leberversagen unter Duloxetin ist bekannt.(15)

Wie bei anderen Antidepressiva ist auch bei Duloxetin möglich, dass es unter der Behandlung zu einem höheren Suizidrisiko kommt. Der Suizid einer (zuvor nicht manifest depressiven) jungen Frau im Rahmen einer Duloxetinstudie hat beträchtliches Aufsehen erregt. Ebenfalls wie bei verschiedenen anderen Antidepressiva tritt beim plötzlichen Absetzen von Duloxetin häufig ein Entzugssyndrom auf, das durch Schwindel, Brechreiz, Kopfschmerzen, Parästhesien, Reizbarkeit und Alpträume charakterisiert ist.(16)

Interaktionen

Da Duloxetin ein Substrat von CYP1A2 und CYP2D6 ist, kann sein Metabolismus von zahlreichen anderen Medikamenten, insbesondere von anderen Psychopharmaka, aber z.B. auch von Amiodaron (Cordarone® u.a.) und anderen Antiarrhythmika, Celecoxib (Celebrex®), Ciprofloxacin (Ciproxin® u.a.), Estradiol und Gestagenen sowie von Interferonen gehemmt werden. Gewarnt wird insbesondere vor der gleichzeitigen Verabreichung von Duloxetin mit Ciprofloxacin und Fluvoxamin (Floxyfral® u.a.).

Duloxetin selbst wirkt als CYP2D6-Hemmer und kann deshalb zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichten Psychopharmaka oder von Flecainid (Tambocor®) und Propafenon (Rytmonorm®) sowie von einigen anderen Medikamenten führen. Die gleichzeitige oder kurz aufeinander folgende Verabreichung von Duloxetin und MAO-Hemmern kann ein lebensgefährliches Serotonin-Syndrom verursachen. Dieses Risiko besteht jedoch auch, wenn zu Duloxetin ein Triptan wie Sumatriptan (Imigran®) verabreicht wird.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Duloxetin (Cymbalta®) ist als magensaftresistente Hartkapseln zu 30 und zu 60 mg erhältlich; es ist kassenzulässig. Gemäss Arzneimittel-Kompendium wird zur Behandlung einer Depression eine Tagesdosis von 60 mg Duloxetin empfohlen. Ein zusätzlicher Nutzen für höhere Dosen ist bisher nicht nachgewiesen; in einzelnen Fällen «könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren». Kontraindiziert ist das Medikament bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, bei schwangeren und stillenden Frauen, bei Personen mit einer Leberkrankheit oder mit einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min). Wie bereits erwähnt, soll es auch nicht mit MAO-Hemmern und starken CYP1A2-Hemmern zusammen gegeben werden. Besonders beim Beginn der Behandlung muss an die Möglichkeit einer erhöhten Suizidalität gedacht werden. Es gilt auch zu beachten, dass Duloxetin im Ausland zum Teil unter anderen Markennamen für andere Indikationen verwendet wird; die gleichzeitige Verabreichung solcher Präparate mit Cymbalta® zusammen ist zu vermeiden. Duloxetin soll nicht abrupt abgesetzt werden; die Dosis soll über etwa 2 Wochen langsam reduziert werden, um das Risiko der Entzugssymptome zu reduzieren.

Die Duloxetin-Tagesdosis von 60 mg kostet zwischen CHF 2.35 und 3.50 (abhängig von der Packungsgrösse). Die übliche Tagesdosis von Venlafaxin (75 mg, Efexor® ER) kostet zwischen CHF 2.- und 3.10. Da die meisten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als Generika erhältlich sind, kosten diese sehr viel weniger (eine 20-mg-Citalopram-Dosis kostet z.B. weniger als 1 Franken).

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Kommentar

Die Bilanz für dieses «Mehrzweckmittel» fällt eindeutig negativ aus. Einerseits ist bisher nicht nachgewiesen, dass Duloxetin mehr leistet als andere, für die verschiedenen Indikationen geeignete Medikamente. Anderseits fällt die Substanz durch ihre zahlreichen unerwünschten Wirkungen und ihr Interaktionspotential auf. Auch ist zur Zeit unklar, ob das hepatotoxische Risiko von Duloxetin nicht doch grösser ist als auf Grund der klinischen Studien vermutet werden kann. Auch in Anbetracht der Verwandtschaft mit Venlafaxin, das bekanntlich kein unproblematisches Mittel ist, kann nicht zur Anwendung von Duloxetin geraten werden.

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Literatur

  1. Detke MJ et al. J Psychiatr Res 2002; 36: 383-90
  2. Brannan SK et al. J Psychiatr Res 2005; 39: 43-53
  3. Perahia DG et al. Br J Psychiatry 2006; 188: 346-53
  4. Perahia DGS et al. Eur Psychiatry 2006; 21: 367-78
  5. Goldstein DJ et al. Pain 2005; 116: 109-18
  6. Raskin J et al. Pain Med 2005; 6: 346-56
  7. Raskin J et al. J Palliat Med 2006; 9: 29-40
  8. Fava M et al. J Clin Psychiatry 2004; 65: 521-30
  9. Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 2974-84
  10. Arnold LM et al. Pain 2005; 119: 5-15
  11. Dmochowski RR et al. J Urol 2003; 170: 1259-63
  12. Millard RJ et al. BJU Int 2004; 93: 311-8
  13. van Kerrebroeck P et al. BJOG 2004; 111: 249-57
  14. Ghoniem GM et al. J Urol 2005; 173: 1647-53
  15. Hanje AJ et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 912-7
  16. Perahia DG et al. J Affect Disord 2005; 89: 207-12
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 28/No. 3
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Duloxetin (30. September 2006)
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