Pharma-Kritik

Fingolimod

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 32 , Nummer 15, PK815
Redaktionsschluss: 29. April 2011
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Fingolimod (Gilenya®) ist ein neues Immunsuppressivum, mit dem bei der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (MS) die Schubhäufigkeit reduziert und möglicherweise die Progression der Invalidität verzögert werden kann.

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Chemie/Pharmakologie

Fingolimod ist ein synthetisches Derivat von Myriocin, einer Substanz mit antibiotischen und immunsuppressorischen Eigenschaften, die in thermophilen Pilzen vorkommt. Es handelt sich um eine Sphingosid-ähnliche Verbindung, die erst durch Biotransformation im Körper wirksam wird. Sphingoside sind Bestandteile der Sphingolipide; letztere sind in der Zellmembran enthalten. In seiner aktiven phosphorylierten Form besetzt Fingolimod  Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1P-Rezeptoren) und verhindert so das Auswandern von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Die Wirkung bei MS wird durch die Abnahme von pathogenen Lymphozyten im Zentralnervensystem und einer entsprechend vorteilhaften Wirkung auf entzündliche Vorgänge erklärt. Es ist möglich, dass die Fingoli- mod-Wirkung zudem durch eine direkte Interaktion mit den S1P-Rezeptoren an Nervenzellen vermittelt wird.(1)

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Pharmakokinetik

Fingolimod wird oral verabreicht; 12 bis 16 Stunden nach der Einnahme sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 93%. Das Medikament wird durch eine stereoselektive Phosphorylierung in das aktive Fingolimod-phosphat verwandelt. Dieses wird dann in erster Linie durch das Zytochrom CYP4F2 in der Leber metabolisiert; eine untergeordnete Rolle spielen die Zytochrome CYP2D6, 2E1, 3A4 und 4F12. Die Ausscheidung erfolgt zum grössten Teil in Form inaktiver Metaboliten über die Nieren; unverändert werden maximal 2,5% einer Dosis mit dem Stuhl ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 9 Tage; erst nach 1 bis 2 Monaten regelmässiger täglicher Verabreichung ist im Blut ein Fliessgleichgewicht erreicht.

Die Kinetik wird durch eine reduzierte Nierenfunktion nicht so stark beeinflusst, dass eine Dosisanpassung notwendig wäre. Bei einer mittelschweren oder schweren Leberinsuffizienz dagegen findet sich die Eliminationshalbwertszeit deutlich verlängert.

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Klinische Studien

Die Zulassung von Fingolimod beruht im Wesentlichen auf zwei grossen Doppelblindstudien: In der sogen. FREEDOMS-Studie wurden 1272 Personen mit einer schubförmig-remittierenden MS mit Fingolimod (0,5 mg oder 1,25 mg täglich) oder Placebo behandelt. 81% der Teilnehmenden blieben bis zum Schluss in der Studie, die 24 Monate dauerte. Unter Fingolimod betrug die mittlere jährliche Schubhäufigkeit 0,18 (Tagesdosis 0,5 mg) bzw. 0,16 (Tagesdosis 1,25 mg), unter Placebo waren die Schübe signifikant häufiger (0,40/Jahr). Auch die Zunahme der neurologischen Behinderung war unter Fingolimod geringer als unter Placebo.(2) Damit darf als erwiesen gelten, dass Fingolimid wirksamer als Placebo ist.

Von grösserer Bedeutung ist die TRANSFORMS-Studie, in der Fingolimod mit Interferon-beta-1a (Avonex®) verglichen wurde. In diese Studie, die 12 Monate dauerte, wurden 1292 Personen mit einer schubförmig-remittierenden MS aufgenommen. Drei ungefähr gleich grosse Gruppen wurden mit Fingolimod (1,25 oder 0,5 mg täglich per os) oder mit Interferon-beta-1a (30 mcg wöchentlich intramuskulär) behandelt. Die Verblindung wurde durch ein «double-dummy»-Verfahren sichergestellt. Fast 90% der Teilnehmenden blieben bis zum Ende in der Studie. In der Interferon-Gruppe betrug die jährliche Schubhäufigkeit 0,33, unter Fingolimod (0,5 mg/Tag) 0,16 und unter Fingolimod (1,25 mg/Tag) 0,20. Daraus lässt sich extrapolieren, dass in der untersuchten Population unter der Interferon-Dosis von 30 mcg/Woche durchschnittlich alle 3 Jahre mit einem Schub gerechnet werden muss, unter der kleineren Fingolimod-Dosis jedoch nur alle 6 Jahre. Was das Fortschreiten der neurologischen Behinderung anbelangt, ergab sich kein Unterschied zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen. Kernspintomographische Untersuchungen (MRI) am Studienende zeigten aber für die Fingolimod-Gruppen eine statistisch signifikant kleinere Zahl von neuen sogen. T2-gewichteten, für die MS charakteristischen Läsionen als für die Interferon-Gruppe.(3)

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Unerwünschte Wirkungen

Die Behandlung mit Fingolimod wurde häufiger wegen unerwünschter Wirkungen abgebrochen als die Behandlung mit Interferon-beta-1a. Im Vergleich mit der letzteren Therapie wurden unter Fingolimod häufiger Infekte der Atemwege, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, hypertone Blutdruckwerte, Husten und erhöhte Transaminasenwerte beobachtet. In der Gruppe mit der höheren Fingolimod-Dosis (1,25 mg/Tag) traten rund doppelt so viele Herpesvirus-Infekte und melanozytäre Naevi und rund dreimal so häufig eine Dyspnoe auf wie unter Interferon. Die gefährlichsten Nebenwirkungen von Fingolimod stehen mit der immunsuppressorischen Wirkung im Zusammenhang: In der erwähnten Vergleichsstudie mit Interferon sind in der Gruppe, die 1,25 mg Fingolimod täglich erhielt, zwei Personen an Herpesvirus-Infektionen gestorben.(3) Längerfristig ist mit einem kanzerogenen Potential zu rechnen. In Tierversuchen hat Fingolimod maligne Lymphome verursacht. In den bisherigen Fingolimod-Studien wurden auf etwa 4000 Personen drei Fälle von Lymphomen (wovon einer mit tödlichem Verlauf) registriert.(4) In der Vergleichsstudie mit Interferon traten innerhalb eines Jahres unter Fingolimod bei etwas mehr als 1% der Behandelten Neoplasien (in erster Linie Hautkarzinome) auf, unter Interferon nur bei 0,2%. 

Nach der ersten Fingolimod-Verabreichung kommt es bei 0,5 bis 3,3% der Behandelten innerhalb von einer Stunde zu einer Bradykardie oder einem atrio-ventrikulären Block. In Einzelfällen kann die Herzfrequenz bis unter 40/Min sinken; bei der ersten Gabe ist eine entsprechende Überwachung während mindestens 6 Stunden indiziert (mit EKG vor der Behandlung und nach 6 Stunden). Später sind trotz weiterer Verabreichung keine Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder die Überleitung mehr zu erwarten. Ein Anstieg der Blutdruckwerte (bei etwa 6% der Behandelten) erfolgt während der ersten sechs Behandlungsmonate; anschliessend bleiben die Werte auf dem erhöhten Niveau stationär. Vaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfälle) wurden bisher nur unter höheren Fingolimod-Dosen beobachtet.

Ein Makulaödem, das sich vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten manifestiert, betrifft 0,5 bis 1% der mit Fingolimod Behandelten. Nach bisherigen Erfahrungen verschwindet es meistens nach dem (obligaten) Absetzen des Medikamentes. Auch die Lungenfunktion kann unter Fingolimod abnehmen; in der längeren Vergleichsstudie hatten die FEV1-Werte nach 24 Monaten um 3,1% (unter 0,5 mg/Tag) abgenommen. Beobachtet wurden auch Einzelfälle von atypischen neurologischen Erkrankungen.

Entsprechend dem Wirkungsmechanismus von Fingolimod nehmen die Lymphozytenzahlen im peripheren Blut um etwa 75% ab.

Interaktionen

Die immunsuppressorische Wirkung von Fingolimod kann die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigen; es wird geraten, Fingolimod mindestens zwei Monate lang abzusetzen, wenn Impfungen notwendig sind. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Betablockern und anderen bradykardisierenden Medikamenten besteht zu Beginn der Fingolimod-Therapie ein erhöhtes Bradykardie-Risiko. Sehr starke CYP3A4-Hemmer wie z.B. Ketoconazol (Nizoral®) können zu erhöhten Fingolimod-Spiegeln und entsprechend erhöhten Nebenwirkungsrisiken führen.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Fingolimod (Gilenya®) ist in der Schweiz als Kapseln zu 0,5 mg erhältlich; es ist zur Behandlung der schubförmig-remittierenden MS zugelassen. Das Präparat ist zur Zeit nicht kassenzulässig. Es wird empfohlen, täglich einmal eine Kapsel (0,5 mg; mit oder ohne Essen) einzunehmen. Da Fingolimod wahrscheinlich teratogen wirkt, soll eine Schwangerschaft während und für mindestens 2 Monate nach einer Behandlung mit diesem Mittel vermieden werden. Fingolimod wird in relativ hoher Konzentration mit der Muttermilch ausgeschieden; deshalb dürfen mit Fingolimod behandelte Frauen nicht stillen. Weitere Kontraindikationen: Personen unter Behandlung mit Antiarrhythmika (Klasse III); mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz; vorbestehendes Makulaödem; Kinder und Jugendliche.

Die Behandlung mit Fingolimod (Gilenya®) kostet ungefähr 730 Franken pro Woche (38‘000 Franken pro Jahr, basierend auf dem nicht publizierten Preis der Packung mit 28 Kapseln). Das Interferon-beta-1a-Präparat (Avonex®, 30 mcg/Woche), mit dem Fingolimod verglichen wurde, kostet 406 Franken pro Woche (21‘100 Franken pro Jahr). Andere Interferon-Präparate kosten zwischen 407 und 550 Franken wöchentlich.

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Kommentar

Eine orale Therapie der Multiplen Sklerose, die gut wirksam und gut verträglich ist, würde zweifellos einen wichtigen Fortschritt darstellen. Nach dem aktuellen Wissensstand genügt Fingolimod diesen Anforderungen aber nicht. Das neue Medikament hat sich zwar in einer verhältnismässig kurzen Studie bezüglich Schubhäufigkeit als wirksamer erwiesen als eine einmal wöchentliche Behandlung mit intramuskulärem Interferon-beta-1a (Avonex®). Letztere entspricht allerdings kaum der besten Interferon-Therapie – gemäss verschiedenen systematischen Übersichten ist eine höher dosierte subkutane Behandlung mit Interferon-beta-1a (Rebif®) oder mit Interferon-beta-1b (Betaferon®) wirksamer.(5,6)Auch ist die Zahl der möglichen – zum Teil gefährlichen – Nebenwirkungen beeindruckend. Die langfristigen Vor- und Nachteile lassen sich anhand der vorliegenden Daten nicht zuverlässig abschätzen. Zurzeit hat die Substanz ihren Platz wohl am ehesten innerhalb von sorgfältig kontrollierten weiteren Studien.

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Literatur

  1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 33: 91-101
  2. Kappos L et al. N Engl J Med 2010; 362: 387-401
  3. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010; 362: 402-15
  4. EMA-Dokument : http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/
  5. Oliver BJ et al. J Neurol Sci 2011; 302: 96-105
  6. Smith B et al. Drug Class Review: Disease modifying drugs for multiple sclerosis: final update 1 report (internet excerpt). Portland: Orgeon Health and Sciene University, 2010
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Standpunkte und Meinungen

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