Pharma-Kritik

Zwei fixe Kombinationen mit Esomeprazol

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 34 , Nummer 6, PK881
Redaktionsschluss: 8. Oktober 2012
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In der Schweiz sind zur Zeit zwei Präparate verfügbar, die einer fixen Kombination von Esomeprazol (Nexium® u.a.) mit Acetylsalicylsäure (Aspirin® u.a.) bzw. mit Naproxen (Proxen® u.a.) entsprechen.  Was sind die Vor- und Nachteile dieser Präparate?

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Acetylsalicylsäure/Esomeprazol

Unter der Bezeichnung Axanum® ist seit kurzem eine fixe Kombination von 81 mg Acetylsalicylsäure (ASS) und 20 mg Esomeprazol in Form einer Kapsel erhältlich. Das Präparat ist zugelassen zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Personen, bei denen ein erhöhtes Risiko von peptischen Ulzera besteht.

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Pharmakologie der Einzelsubstanzen

Die präventive Wirkung der Acetylsalicylsäure beruht auf der Hemmung der Zyklooxygenase, was insbesondere zu einer geringeren Aggregation der Thrombozyten führt. Für die langfristige Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen ist die Wirksamkeit der ASS in niedriger Dosis (75 bis 100 mg/Tag) gut dokumentiert.(1,2) Ob sich das Medikament auch zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse eignet, wird aktuell trotz einer vorteilhaften Wirkung bezüglich Herzinfarkten wegen des Blutungsrisikos eher negativ beurteilt.(3-5)

Protonenpumpenhemmer (PPI) reduzieren die Bildung von Magensäure, indem sie die H+/K+-Adenosintriphosphatase («Protonenpumpe») in den Magenparietalzellen hemmen. Wenn adäquat vergleichbare Dosen von PPI eingesetzt werden, so finden sich keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Mitteln dieser Gruppe, z.B. zwischen Esomeprazol und Omeprazol (Antramups® u.a.).

PPI können eventuell die kardiopräventive Wirkung der ASS beeinträchtigen.(6) Bei Personen, die auch Clopidogrel (Plavix® u.a.) erhalten, ist auch zu beachten, dass die präventive Wirkung von Clopidogrel möglicherweise von der CYP2C19-hemmenden Wirkung der meisten PPI reduziert wird. Pantoprazol (Pantozol® u.a.) ist hier eine Ausnahme, da es das Zytochrom CYP2C19 nicht hemmt.

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Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung erreichen die Acetylsalicylsäure-Spiegel innerhalb von etwa 30 Minuten, diejenigen von Esomeprazol innerhalb von 1½ Stunden ein Maximum. Beide Medikamente führen zu einer irreversiblen Enzymhemmung; erst die Neubildung der Enzyme retabliert die entsprechende Aktivität. Deshalb ist die vergleichsweise kurze Plasmahalbwertszeit dieser Medikamente für die hier relevante Wirkungsdauer belanglos; die einmal tägliche Verabreichung genügt.

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Klinische Studien

Das Präparat mit der fixen Acetylsalicylsäure/Esomeprazol-Kombination ist als solches nicht in klinischen Studien untersucht worden. Die Herstellerfirma verweist auf zwei Doppelblindstudien, in denen die beiden Medikamente als separate Einheiten verabreicht wurden:

In der einen Studie erhielten 991 Personen im Alter über 60, die täglich 75 bis 325 mg ASS einnahmen, während 26 Wochen zusätzlich entweder Esomeprazol (20 mg/Tag) oder Placebo (ASTERIX-Studie). In diesem Zeitraum fanden sich bei 8 Personen aus der Esomeprazol-Gruppe, aber bei 27 Personen aus der Placebo-Gruppe endoskopisch ein Magen- oder Duodenalulkus. Die entsprechende «Number Needed to Treat» (NNT) betrug 27. Auch eine erosive Ösophagitis fand sich signifikant seltener in der Esomeprazol-Gruppe.(7)

Die zweite Studie (OBERON-Studie) wurde bei Personen durchgeführt, die ein erhöhtes gastro-intestinales Risiko aufwiesen, wie z.B. solche mit einer Ulkusanamnese. Es handelte sich um Helicobacter-pylori-negative Personen, die alle ASS (75 bis 325 mg täglich) einnahmen. In drei Gruppen zu etwas mehr als 800 Personen wurde während 26 Wochen täglich mit 20 oder 40 mg Esomeprazol oder Placebo behandelt. In den beiden Esomeprazol-Gruppen traten 11 bzw. 8 endoskopisch nachgewiesene peptische Ulzera (vorwiegend Magenulzera) auf, in der Placebo-Gruppe dagegen 53. In dieser Studie betrug die NNT, um mit Esomeprazol bei einer Person ein Ulkus zu verhindern, 18 (Vergleich der 20-mg-Gruppe mit der Placebo-Gruppe). In den beiden Esomeprazol-Gruppen starben je 4 Personen, in der Placebo-Gruppe 1 Person; ein Zusammenhang mit den Medikamenten wurde nicht vermutet.(8)

Die Problematik dieser Studien liegt in der Tatsache, dass die ASS-Dosis nicht für alle Teilnehmenden identisch war (und auch nicht zufällig festgelegt). Personen, die eine Tagesdosis über 100 mg ASS einnehmen, haben ein viel höheres Risiko gastro-intestinaler Nebenwirkungen als solche, die höchstens 100 mg/Tag erhalten. In den vorliegenden Studien war zwar Esomeprazol auch bei Personen mit ASS-Tagesdosen von 100 oder weniger mg wirksam, die NNT jedoch deutlich grösser, in der ASTERIX-Studie beispielsweise 37. Unklar ist auch, ob die bei einigen Personen erfolgte Verabreichung von Clopidogrel die Resultate beeinflussen konnte.

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Unerwünschte Wirkungen

Aus der gleichzeitigen Verabreichung von Acetylsalicylsäure und Esomeprazol ergeben sich grundsätzlich die unerwünschten Wirkungen, die von den beiden Einzelsubstanzen verursacht werden. Gemäss offiziellen Angaben werden am häufigsten (bei 1-10% der Behandelten) Kopfschmerzen, Bauchbeschwerden, Durchfall oder Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz und Brechreiz/Erbrechen beobachtet. In den erwähnten Studien waren Infekte der oberen Luftwege und Durchfall in den Esomeprazol-Gruppen etwas häufiger als in den Placebo-Gruppen.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Personen mit einem erhöhten Risiko von peptischen Ulzera können zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse mittels Plättchenhemmung täglich 1 Kapsel Axanum® (81 mg ASS + 20 mg Esomeprazol) einnehmen. Die Dosierung von 81 mg ASS beruht auf dem obsoleten amerikanischen Apothekergewicht «grain»; 81 mg entsprechen einer Baby-Dosis, d.h. ¼ der in den USA immer noch verwendeten Dosierung von 325 mg (= 5 grains). Das Präparat ist zur Zeit in der Schweiz nicht kassenzulässig. Bei Personen unter 18 Jahren, schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Personen, die auch Clopidogrel nehmen, soll das Kombinationspräparat nicht verwendet werden. Im Übrigen sind die Kontraindikationen der ASS (Allergie, hämorrhagische Diathese, fortgeschrittene Niereninsuffizienz) zu beachten.

Die Therapie mit Axanum® verursacht monatliche Kosten von rund 40 Franken (Stand Anfang Oktober 2012). Eine ad hoc kombinierte Behandlung mit 100 mg Acetylsalicylsäure und 40 mg Pantoprazol kostet CHF 16.45 pro Monat (Generika). In Deutschland betragen die monatlichen Kosten einer Therapie mit Axanum® umgerechnet CHF 17.75.

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Kommentar

Es kann nicht verwundern, dass die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) diesem Präparat kein grünes Licht gegeben hat. Da es sich bei der Plättchenhemmung um eine Therapie handelt, die jahre- oder gar jahrzehntelang anzuwenden ist, muss selbstverständlich auch eine mögliche Begleitmedikation als gut verträglich dokumentiert sein. Da genügen Studien von 26 Wochen Dauer – die notabene nicht einmal mit dem Kombinationspräparat durchgeführt wurden – nicht, um Zweifel auszuräumen. Zweifel beziehen sich in diesem Fall insbesondere auf mögliche Langzeitfolgen einer Protonenpumpenhemmung wie Femur- und Wirbelfrakturen.(9) Der in der Schweiz aktuell verlangte Preis muss als Affront bezeichnet werden.

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Naproxen/Esomeprazol

Seit 2011 ist in der Schweiz eine fixe Kombination von Naproxen (500 mg) und Esomeprazol (20 mg) in Form einer Filmtablette (Vimovo®) erhältlich. Das Präparat ist zur Behandlung von Personen mit erhöhtem Risiko eines peptischen Ulkus für die üblichen Indikationen von Naproxen (symptomatische Therapie von Arthritis und Arthrosen) zugelassen.

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Pharmakologie der Einzelsubstanzen

Naproxen, ein Propionsäurederivat, gehört zu den nicht-steroidalen Entzündungshemmern, die nicht nur die von Entzündungsprozessen induzierte Zyklooxygenase-2 (COX-2), sondern auch die COX-1 hemmen und deshalb häufig gastro-intestinale Probleme verursachen können. Anderseits beinhaltet Naproxen gemäss verschiedenen Studien ein geringeres kardiovaskuläres Risiko als andere nicht-steroidale Entzündungshemmer.(10)

Merkmale der PPI sind im vorausgehenden Text beschrieben.
Klinisch relevante Interaktionen zwischen Naproxen und Esomeprazol sind nicht bekannt.

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Pharmakokinetik

Naproxen wird nach oraler Einnahme gut resorbiert; nach 2 bis 4 Stunden sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Substanz hat eine Halbwertszeit von 12 bis 15 Stunden und kann deshalb gut zweimal täglich verabreicht werden.

Bei Esomeprazol, das nach der Einnahme innerhalb von 1½ Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht, kann auf Grund der irreversiblen Hemmung der Protonenpumpe mit einer Wirkung gerechnet werden, die mindestens so lange wie die Naproxenwirkung anhält.

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Klinische Studien

Die fixe Naproxen/Esomeprazol-Kombination ist in vier Stu­dien auf ihre schmerzlindernde Wirkung und auf ihre gastro-intestinale Verträglichkeit geprüft worden.

In zwei identischen Doppelblindstudien wurde das Präparat mit Celecoxib (Celebrex®) verglichen. Die 12 Wochen dauernden Studien wurden bei insgesamt 1234 überwiegend älteren Personen mit einer Gonarthrose durchgeführt. Als Endpunkte waren die Veränderungen der Funktion und der Schmerzen (gemäss dem WOMAC-Index) und der globalen Beurteilung seitens der Behandelten («Patient Global Assessment», PGA) nach 12 Wochen festgelegt. Napro­xen/Eso­meprazol (500/20 mg) wurde zweimal und Celecoxib (200 mg) einmal täglich verabreicht. Eine Gruppe (n=248) wurde als Placebo-Kontrolle geführt. Alle Teilnehmenden erhielten morgens und abends je 1 Kapsel und 1 Tablette (je nach Gruppe aktiv oder inaktiv). Im WOMAC-Schmerzscore wurde mit Placebo eine Abnahme um 35 bis 38 Punkte, mit den beiden aktiven Therapien eine Abnahme um 42 bis 44 Punkte erreicht; die Resultate bezüglich Funktions-Score und PGA waren ähnlich. Die Napro­xen/Eso­meprazol-Kombination war hinsichtlich aller Endpunkte Celecoxib «nicht unterlegen».(11)

Zwei weitere Doppelblindstudien dienten dem Vergleich zwischen der Naproxen/Esomeprazol-Kombination (500/20 mg) und einem Magensaft-resistenten Naproxen-Monopräparat (500 mg). Insgesamt 854 Personen, die wegen einer schmerzhaften Erkrankung des Bewegungsapparates einer längerfristigen Behandlung bedurften, erhielten während 6 Monaten täglich zweimal entweder das Kombinations- oder das Monopräparat. Sie wurden nach 1, 3 und 6 Monaten gastroskopiert; Endpunkt der Studien war die kumulative Inzidenz von Magen­ulzera von mindestens 3 mm Durchmesser. Bereits vom ersten Monat an hatten die mit Naproxen/Esomeprazol Behandelten signifikant weniger Ulzera; auf die Gesamtdauer der Studie betrug die NNT, damit bei 1 Person weniger ein Ulkus nachgewiesen werden konnte, nur gerade 6. Dieser Vorteil des Kombinationspräparates liess sich auch bei Personen beobachten, die zusätzlich eine niedrige Acetylsalicylsäure-Dosis einnahmen.(12)

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Unerwünschte Wirkungen

Zu den Studien mit dem Celecoxib-Vergleich wurden die Verträglichkeitsdaten separat publiziert; die gastro-intestinale Verträglichkeit der beiden aktiven Therapien war vergleichbar.(13) Das Kombinationspräparat verursachte auch nicht mehr gastro-intestinale Symptome (Dyspepsie, Brechreiz, Oberbauchschmerzen) als das Placebo.(13) In den Studien mit dem Magensaft-resistenten Naproxen-Monopräparat als Vergleichssubstanz hatten die mit Naproxen/Esomeprazol Behandelten zwar weniger, aber dennoch relativ häufig Magenbeschwerden (Gastritis, Dyspepsie).(12)

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Das Kombinationspräparat Naproxen/Esomeprazol (Vimovo®) kommt in Frage, wenn Personen mit Arthritis oder Arthrose eine Mindestdosis von 1 g Naproxen täglich benötigen und ein erhöhtes Risiko eines peptischen Ulkus aufweisen. Die Filmtabletten werden zweimal täglich, mindestens eine halbe Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen. Für die genannte Indikation ist Vimovo® in der Schweiz kassenzulässig. Die üblichen Kontraindikationen von Naproxen (z.B. fortgeschrittene Nieren- oder Herzinsuffizienz, ulzeröse, hämorrhagische oder entzündliche Magen-Darmveränderungen) sowie die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen sind zu beachten. Das Präparat eignet sich nicht für Kinder, Jugendliche oder schwangere und stillende Frauen.

Die Behandlung mit Vimovo® kostet CHF 54.30 pro Monat und ist damit teurer als mit einem Naproxen-Monopräparat (Apranax®: CHF 35.20), aber nicht teurer als eine ad hoc zusammengestellte Kombination von Naproxen und einer täglichen 20-mg-Dosis Esomeprazol (CHF 57.70). In Deutschland kosten sowohl die Monosubstanzen als auch die Kombination (Vimovo®) höchstens zwei Drittel des in der Schweiz verlangten Preises.

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Kommentar

Wenn man berücksichtigt, dass der Zusatz eines Protonenpumpenhemmers (PPI) natürlich keinen garantierten Schutz gegen allenfalls gefährliche Magenkomplikationen darstellt, ist die Kombination Naproxen/Esomeprazol grundsätzlich eine prüfenswerte Behandlungsoption. Ärgerlich ist, dass beide Komponenten auch als Monosubstanzen immer noch recht teuer sind. Leider sind die PPI in der Schweiz nicht allgemein viel kostengünstiger geworden, seit mehrere Präparate nicht mehr patentgeschützt sind. Eine lobenswerte Ausnahme stellt Pantoprazol dar, von dem beispielsweise die 40-mg-Tablette von einer Firma zum Preis von 40 Rappen angeboten wird. Dass Vimovo® in Grossbritannien nur knapp 23 Franken monatlich kostet und dennoch von kritischen Beobachtern als zu teuer bezeichnet wird, stimmt nachdenklich.(14)

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Literatur

  1. Weisman SM, Graham DY. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-202
  2. Berger JS et al. Am J Med 2008; 121: 43-9
  3. Seshasai SR et al. Arch Intern Med 2012; 172: 209-16
  4. Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60
  5. Wolff T et al. Ann Intern Med 2009; 150: 405-10
  6. Charlot M et al. BMJ 2011; 342: d2690
  7. Yeomans N et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2465-73
  8. Scheiman JM et al. Heart 2011; 97: 797-802
  9. Yu EW et al. Am J Med 2011; 124: 519-26
  10. McGettigan P, Henry D. PLoS Med 2011; 8: e1001098
  11. Hochberg MC et al. Curr Med Res Opin 2011; 27: 1243-53
  12. Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 401-13
  13. Cryer BL et al. Ann Med 2011; 43: 594-605
  14. http://vimovo-uk.notlong.com
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Standpunkte und Meinungen

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