Pharma-Kritik

Aclidinium

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 36 , Nummer 5, PK934
Redaktionsschluss: 31. Juli 2014
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Aclidinium (Eklira® Genuair®) ist ein weiteres neues Anticholinergikum zur inhalativen Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit (COPD).

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Chemie/Pharmakologie

Aclidinium, eine quaternäre Ammoniumverbindung, gehört zur Gruppe der langwirkenden Antimuskarinika («long acting muscarine antagonists», LAMA, siehe Tabelle 1). Es bindet sich vorwiegend an den Rezeptortyp M3 und wirkt so einer Acetylcholin-vermittelten Bronchokonstriktion entgegen. Das Medikament wurde in den letzten Jahren bereits in der EU und in den USA zugelassen. Eine Dosis enthält 400 mcg Aclidiniumbromid, wovon 375 mcg (= 321 mcg Aclidinium) aus dem Inhalator-Mundstück freigegeben werden.

Tabelle 1: Langwirkende antimuskarinische Bronchodilatatoren (LAMA, alle in Pulverform als Bromid)

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Pharmakokinetik

In Pulverform mit dem Genuair-Inhalator oral inhaliert, gelangen etwa 30% einer Aclidinium-Dosis in die Lungen und damit an den Wirkungsort. Im Blut werden 5% der verabreichten Dosis verfügbar. Die Kinetik folgt einem Zweikompartiment-Modell, wobei die klinisch wichtige Halbwertszeit 5 bis 8 Stunden beträgt. Im Urin findet sich weniger als 0,1% der unveränderten Substanz.

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Klinische Studien

Aclidinium ist in mehreren klinischen Studien bei Personen mit einer stabilen COPD moderater bis schwerer Ausprägung untersucht worden. Bei den an diesen Studien Beteiligten handelte es sich um Leute mittleren bis höheren Alters, die früher geraucht hatten oder noch rauchten. In zwei grossen, 52 Wochen dauernden Studien wurde die einmal-tägliche Verabreichung von 161 mcg Aclidinium gegen Placebo getestet;(1) diese Verabreichungsart wurde jedoch später aufgegeben, da so keine klinisch überzeugende Wirkung erreicht wurde. Gemäss neueren Arbeiten sind Veränderungen des jeweils vor der Medikamentenverabreichung gemessenen FEV1 nur dann klinisch relevant, wenn sie mindestens 100 bis 140 ml betragen («minimum clinically important difference»).(2)

Besser waren die Resultate, wenn Aclidinium zweimal täglich und in der höheren Dosis von 322 mcg verabreicht wurde: Allgemein war Aclidinium in Vergleichen mit Placebo hinsichtlich verschiedener Endpunkte (siehe Tabelle 2) statistisch signifikant überlegen. In einer Doppelblindstudie (ATTAIN) mit 828 Teilnehmenden und einer Studiendauer von 24 Wochen waren am Studienende die morgendlichen FEV1-Werte unter zweimal täglich 322 mcg Aclidinium durchschnittlich um 128 ml grösser als unter Placebo.(3) Die in der gleichen Studie mit der kleineren Aclidinium-Dosis (200 mcg) erreichten FEV1-Werte waren ebenfalls statistisch signifikant, erreichten jedoch die erwähnte minimale klinisch relevante Differenz nicht. Signifikant waren auch die mit Aclidinium erreichten Verbesserungen der SGRQ- und der TDI-Werte (Abkürzungen siehe Tabelle 2). Ein signifikanter Einfluss auf die Häufigkeit von mittelschweren und schweren Exazerbationen konnte nicht gezeigt werden.(3) Eine andere Studie, die primär allerdings nur 12 Wochen dauerte (ACCORD COPD I), ergab ähnliche Resultate.(4) Nach den 12 Wochen dieser Studie wurden auch diejenigen Personen, die Placebo erhalten hatten, mit Aclidinium (doppelblind mit täglich zweimal 161 oder 322 mcg) behandelt. Insgesamt erhielten 291 Teilnehmende bis zum Ende der Studienverlängerung nach 1 Jahr die eine oder die andere Aclidinium-Dosis, wobei wiederum mit der höheren Dosis die bessere Wirkung festgestellt wurde.(5) In einer weiteren 12 Wochen dauernden Studie (ACCORD COPD II) schliesslich konnte aber weder für die 161-mcg- noch für die 322-mcg-Dosis eine Wirkung gezeigt werden, die einer minimalen klinisch relevanten Differenz entsprechen würde (FEV1-Unterschied für 322 mcg: 72 ml).(6)

Mit Tiotropium (Spiriva®, einmal täglich 10 mcg) wurde Aclidinium bisher in zwei Placebo-kontrollierten Studien verglichen. Die eine war klein und kurz (eine Crossover-Studie mit 30 Personen und Behandlungsphasen von je 15 Tagen),(7) die andere recht gross (414 Teilnehmende), aber auch relativ kurz (6 Wochen).(8)  In dieser Studie entsprach ein aus mehreren Werten integrierter 24-Stunden-FEV1-Flächenwert (FEV1 AUC) dem primären Endpunkt; dieser ergab für beide aktive Substanzen eine vergleichbare signifikante Differenz gegenüber Placebo.(8) Einige Symptome wie morgendlicher Husten u.a. wurden von Aclidinium besser beeinflusst als von Tiotropium. Vergleiche von Aclidinium mit anderen langwirkenden Bronchodilatatoren liegen bisher nicht vor.

Tabelle 2: In klinischen Studien bei COPD verwendete Endpunkte

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Unerwünschte Wirkungen

Unter Aclidinium wird häufig – von 5 bis 7% der Behandelten – über Kopfschmerzen oder über Nasopharyngitis geklagt. Andere Symptome sind seltener; bei weniger als 2% wurden über typische «antimuskarinische» Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Visusstörungen oder Harnverhaltung berichtet. Diese Beschwerden wie noch weitere Symptome (COPD-Exazerbationen, Husten, Rückenschmerzen) sind unter Placebo ähnlich häufig.

Gemäss den von den amerikanischen Arzneimittelbehörden (FDA) zusammengestellten Daten traten in den längeren Studien unter der 322-mcg-Dosis mehr kardiovaskuläre Todesfälle auf als unter der niedrigeren Dosis.(9) In der einzigen publizierten Langzeitstudie (oben erwähnt), waren kardiale Nebenwirkungen unter beiden Aclidinium-Dosen selten (bei weniger als 5% der Behandelten).(5) Zur Zeit kann jedoch die Frage einer möglichen kardiovaskulären Toxizität der antimuskarinischen Bronchodilatatoren nicht als definitiv gelöst angesehen werden. Bei einer kardiovaskulären Anamnese empfiehlt sich jedenfalls grösste Zurückhaltung.   

Interaktionen

Bisher sind keine Interaktionen dokumentiert. Es ist anzunehmen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer antimuskarinisch wirkender Medikamente vermehrt entsprechende Nebenwirkungen auftreten.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Aclidinium (Eklira®) kann bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) zweimal täglich in einer Dosis von 322 mcg mittels des zugehörigen Inhalators (Genuair®) angewendet werden. Das Medikament ist zur Langzeitbehandlung bestimmt und soll nicht in Akutsituationen eingesetzt werden. Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion bedingen keine Dosisanpassung. Da die COPD eine Krankheit des höheren Lebensalters ist, fällt eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ausser Betracht. Dies gilt in der Regel auch für schwangere und stillende Frauen, bei denen Aclidinium nicht dokumentiert ist und deshalb besser vermieden wird.

Aclidinium ist kassenzulässig und kostet CHF 50.35 pro Monat, d.h. etwa gleich viel wie andere LAMA (siehe Tabelle 1). Das kurzwirkende Ipratropium (Atrovent® u.a.) ist dagegen wesentlich billiger (CHF 24.60/Monat).

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Kommentar

Antimuskarinische Bronchodilatatoren können offensichtlich bei chronisch-obstruktiven Lungenveränderungen nützlich sein. Es ist allerdings nicht einfach, diesen Nutzen abzuschätzen; entsprechende Übersichtsarbeiten in der Cochrane Library zeigen meistens erhebliche Mängel der vorliegenden Daten auf.(10) Auch sind die üblichen Skalen und Endpunkte (siehe Tabelle 2) nicht unumstritten; ob sich das neu entwickelte, in der Vergleichsstudie mit Tiotropium(8) verwendete EXACT-Instrument bewähren wird, ist noch unsicher. Anhaltspunkte, dass sich Aclidinium bei COPD gegenüber anderen Bronchodilatatoren – insbesondere gegenüber dem vergleichsweise gut dokumentierten Tiotropium – vorteilhaft auszeichnen würde, liegen nicht vor. Es empfiehlt sich daher, eine umfassendere Dokumentation der Aclidinium-Langzeitwirkung abzuwarten. 

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Literatur

  1. Jones PW et al. Respir Res 2011; 12 : 55
  2. Cazzola M et al. Eur Respir J 2008; 31: 416-69
  3. Jones PW et al. Eur Respir J 2012; 40: 830-6
  4. Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90-101
  5. D’Urzo A et al. COPD 2013; 10: 500-10
  6. Rennard SI et al. Clin Drug Investig 2013; 33: 893-904
  7. Fuhr R et al. Chest 2012; 141: 745-52
  8. Beier J et al. COPD 2013; 10: 511-22
  9. FDA-CDER: Application Number 202450Orig1s000-Medical Review.
  10. Welsh EJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; 5: CD007891
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Standpunkte und Meinungen

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