Kombinierte Antihypertensiva

In den vergangenen Jahrzehnten hat sich bei den meisten Fachleuten die Meinung durchgesetzt, dass Antihypertensiva eher in niedriger Dosis kombiniert, als dass einzelne Substanzen bis zur maximalen Dosis gesteigert werden sollen. Kombinationspräparate, die zwei oder mehr blutdrucksenkende Medikamente in einer einzigen Tablette kombinieren, sind häufig einfacher einzunehmen. Mehrere solcher Kombinationen sind in den letzten Jahren neu auf den Markt gekommen, ein Anlass, die kombinierten Antihypertensiva hier wieder einmal ausführlicher zu besprechen. Einzig die Kombinationen von kaliuretischen und kaliumsparenden Diuretika wie z.B. Hydrochloro­thiazid/Amilorid (Moduretic® und andere) bleiben im Folgenden unberücksichtigt.

Klinische Studien mit kombinierten Antihypertensiva

Bei vielen Leuten mit einer arteriellen Hypertonie lassen sich Zielwerte von maximal 140/90 mm Hg (oder 130/80 mm Hg bei höherem kardiovaskulärem Risiko) nicht mit einem einzelnen Antihypertensivum erreichen. Höhere als Standard-Dosen führen oft nur eine geringe zusätzliche Blutdrucksenkung, aber ein deutlich höheres Risiko für unerwünschte Risiken herbei. So verursachen z.B. Diuretika in höheren Dosen häufiger Mundtrockenheit und Elektrolytstörungen. Betablocker, Verapamil und Diltiazem führen häufig zu einer Bradykardie und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten zu Ödemen.

Eine neuere Meta-Analyse fasst 42 randomisierte Studien zusammen, in denen Antihypertensiva-Monotherapien mit Antihypertensiva-Kombinationen mit Diuretika, Betablockern, ACE-Hemmern und Kalziumantagonisten verglichen worden sind. Gemäss dieser Analyse lässt sich mit der Kombination von zwei Antihypertensiva aus zwei verschiedenen Klassen eine weitgehend additive Wirkung auf den Blutdruck erzielen. Gemäss dieser Studie schienen sich die blutdrucksenkenden Wirkungen aller vier untersuchten Klassen zu addieren. Es ergaben sich keine Hinweise auf mehr oder weniger als additive Wirkungen für verschiedene Kombinationen.(1)

Besonders im Hinblick auf die neueren Kombinationen ist diese – von den Protagonisten der sogen. Polypill vorgelegte – Meta-Analyse allerdings zurückhaltend zu interpretieren. Unter den berücksichtigten 42 Studien finden sich nur gerade zwei, in denen Amlodipin verwendet wurde. In 25 Studien wurden Betablocker oder «ältere», heute weniger gebräuchliche Kalziumantagonisten (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil) verwendet. Ausserdem fällt auf, dass das Durchschnittsalter der Behandelten in den meisten Studien relativ niedrig bei 50 Jahren lag.

Dennoch relativieren diese Ergebnisse die Praxisrelevanz von pathophysiologischen Überlegungen, gemäss denen Kombinationen von Antihypertensiva besonders wirksam sein sollten, wenn die verwendeten Komponenten entgegengesetzte Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-System ausüben. Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, die das Renin-Angiotensin-System aktivieren, würden demzufolge mit Vorteil mit einem ACE-Hemmer, einem Angiotensinrezeptor-Antagonisten (Sartan) oder einem Renin-Antagonisten kombiniert.

Zu beachten ist die Kontraindikation von Antihypertensiva-Kombinationen mit bradykardisierender Wirkung: Betablocker sollen nicht mit Verapamil (Isoptin® u.a.) oder Diltiazem (Dilzem® u.a.) kombiniert werden.(2)

Studien, die denen der Nutzen verschiedener Antihypertensiva-Kombinationen in Bezug auf harte Endpunkte direkt miteinander verglichen worden wäre, liegen nur vereinzelt vor. In der ACCOMPLISH-Studie wurde die Kombination des ACE-Hem-mers Benazepril (Cibacen®) mit Amlodipin (Norvasc® u.a.) mit der Kombination von Benazepril und Hydrochlorothiazid (Cibadrex®) verglichen. 11'506 Hypertoniekranke mit einem hohen kardiovaskulären Risiko wurden in die Studie aufgenommen. Über eine durchschnittliche Beobachtungsdauer von 3 Jahren gemessen, lagen die Blutdruckwerte in der Amlodipin-Gruppe um etwa 1 mm Hg systolisch und 1 mm Hg diastolisch unter denjenigen der Vergleichsgruppe. Bezüglich eines kombinierten Endpunktes aus fünf verschiedenen kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulären Todesfällen wurde ebenfalls ein signifikanter Unterschied beobachtet (10% gegenüber 12%).(3)

In den grossen Hypertoniestudien der letzten Jahrzehnte wurden auch regelmässig Antihypertensiva in Kombinationen eingesetzt. In eine ähnliche Richtung wie diejenigen der ACCOMPLISH-Studie zeigten die Resultate der ASCOT-BPLA-Studie. In dieser Studie wurde in der einen Gruppe eine antihypertensive Therapie mit Amlodipin begonnen, bei ungenügender Wirkung konnte der ACE-Hemmer Perindopril (Coversum® u.a.) zusätzlich verabreicht werden. In der anderen Gruppe diente Atenolol (Tenormin® u.a.) als initiale Behandlung, das Thiaziddiuretikum Bendroflumethiazid (in der Schweiz nicht mehr im Handel) wurde bei Bedarf zusätzlich eingenommen. Die Blutdrucksenkung war in der Amlodipin-Perindopril-Gruppe signifikant stärker als in der Atenolol-Bendroflumethiazid-Gruppe. Auch bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse schnitt die Gruppe mit Amlodipin-Perindopril etwas besser ab. Störend an den Resultaten dieser firmengesponserten, offen geführten Studie ist allerdings, dass von der Anlage her unterschiedliche Blutdruckwerte gar nicht beabsichtigt waren; die Ziel-Blutdruckwerte waren in beiden Gruppen gleich. Die Möglichkeiten zur Blutdrucksenkung wurden offenbar nicht in beiden Gruppen gleich ausgeschöpft.(4)

In den genannten beiden Studien erschien eine Kombination von ACE-Hemmer und Amlodipin wirksamer als eine Kombination mit einem Diuretikum. In der grössten Hypertoniestudie überhaupt, der sogenannten ALLHAT-Studie, hat sich das Diuretikum Chlortalidon bei der initialen Behandlung einer Hypertonie aber als mindestens ebenso wirksam wie Amlodipin bzw. wie der ACE-Hemmer Lisinopril (Zestril® u.a.) erwiesen. Dies relativiert die Beobachtung einer Überlegenheit einer ACE-Hemmer/Amlodipin-Kombination in den beiden kleineren Studien.(5)

Nutzen und Probleme von Kombinationspräparaten

Als wichtigstes Argument für Kombinationen von zwei oder mehr Antihypertensiva in einer einzigen Tablette wird eine vereinfachte Anwendung angeführt. Wenn weniger Tabletten geschluckt werden müssen, soll die Compliance besser sein. Ob sich letztlich mit der Anwendung von Kombinationspräparaten bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie tatsächlich ein relevanter Vorteil für die Behandelten erzielen lässt, ist aber spekulativ und nicht mit Studien mit harten Endpunkten belegt.

Ein weiteres Argument für die Anwendung von Kombinationspräparaten ist, dass sich damit Kosten einsparen liessen, da die Kombinationspräparate in der Regel günstiger sind als zwei Einzelmedikamente.(6)

Bei einem Teil der neueren Kombinationspräparate wurde deren Anwendung vor der Einführung in randomisierten Studien untersucht. Dabei wurde meistens belegt, dass das Kombinationspräparat den Blutdruck stärker senkt als die eine oder andere Komponente allein. In der Regel werden aber auch die unerwünschten Wirkungen der verwendeten Einzelkomponenten addiert. Eine Ausnahme von dieser Regel sind die Ödeme, die unter Dihydropyridin-Kalziumantagonisten beobachtet werden. Durch die gleichzeitige Anwendung von Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptor-Antagonisten treten diese weniger häufig auf als unter einer Monotherapie.

So wurde beispielsweise ein Kombinationspräparat mit Valsartan/Amlodipin (Exforge®) in zwei Studien bei jeweils über 1000 Personen untersucht. Die Blutdruckwerte wurden mit dem Kombinationspräparat stärker gesenkt (diastolisch -14 bis -16 mm Hg) als mit Valsartan (Diovan®) allein (-10 bis -13 mm Hg) bzw. mit Amlodipin allein (-12 mm Hg). Ödeme wurden häufiger unter dem Kombinationspräparat (bei 5%) beobachtet als unter Valsartan allein (2%), jedoch weniger häufig als unter Amlodipin allein (9%).(7) Die Studien, die mit den einzelnen Kombinationspräparaten durchgeführt wurden, dauerten in der Regel nur wenige Wochen und lassen keine Aussagen über harte klinische Endpunkte zu.
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In der Schweiz erhältliche Kombinationspräparate

Am zahlreichsten sind Kombinationspräparate, welche ein Diuretikum (meistens Hydrochlorothiazid; HCTZ) enthalten (siehe Tabelle 1). Andere Kombinationspräparate (Tabelle 2) haben lange ein Schattendasein geführt. Zwar gab es länger schon einzelne Kombinationen von Betablockern oder ACE-Hemmern mit «älteren» Kalziumantagonisten. Neuer dazugekommen sind jetzt Kombinationen von Amlodipin mit einem ACE-Hemmer, bzw. mit Angiotensinrezeptor-Antagonisten und eine Dreier-Kombination von Angiotensinrezeptor-Ant­agonist, Am­lo­dipin und Diuretikum.

Behandlungskosten

Grundsätzlich kosten Kombinationspräparate weniger als die Summe ihrer Komponenten als Einzelmedikamente. Das gilt meistens auch für Antihypertensiva-Kombinationen. Bei diesen ist die Preisgestaltung jedoch besonders unübersichtlich: Einzelne Kombinationen kosten gleich viel wie eine der beiden Komponenten allein oder sogar weniger – bei einigen Präparaten werden die Tabletten ausdrücklich als «teilbar» bezeichnet – bei anderen Präparaten gilt derselbe Preis für alle Dosisstufen («Flat Pricing»). Wie die Tabellen zeigen, gibt es grosse Preis-Unterschiede zwischen den Arzneimittel-Klassen, aber auch innerhalb der gleichen Klasse. Entscheidend ist jeweils, ob von einem Medikament auch Generika erhältlich sind.

Besonders gross sind die Preisunterschiede in der Gruppe der ACE-Hemmer/Diuretika-Kombinationen: die Spanne reicht vom besonders günstigen Generikum mit Ramipril/HCTZ, das auch in einer Standard-Dosis weniger als CHF 15.-/Monat kostet, bis zu Präparaten, die das Vierfache davon kosten.

Höher ist das Preisniveau bei den Sartan/Diuretikum-Kom­binationen: in dieser Gruppe gibt es noch keine echten Generika (die beiden Mepha-Präparate sind Co-Marketing-Präparate). Dies führt zu der grotesken Situation, dass die «freie» Kombina­tion eines Losartan-Generikums mit HCTZ (Esi­drex®) viel günstiger ist als das Kombinationspräparat (bei einer Tagesdosis von 100/25 mg kostet die Behandlung CHF 25.95 pro Monat, mit dem Kombinationspräparat hingegen CHF 46.70).

Auch bei anderen Kombinationspräparaten gibt es solche, die höhere Kosten verursachen, als wenn die Einzelmedikamente in Generikaform eingenommen würden, so z.B. die Kombination von Ramipril 5 mg und Felodipin 5 mg (als Generika günstiger als das Kombinationspräparat Unimax®).

Einsparungsmöglichkeiten bestehen bei einem grossen Teil der Kombinationspräparate auch, wenn bei genügender Blutdrucksenkung mit einer kleineren Dosis die höher dosierte Tablette halbiert werden kann. Dies gilt z.B. für Kombinationen von Sartanen mit 25 mg HCTZ. Obwohl die Tabletten der meisten Sartan-Kombinationen offiziell nicht als teilbar bezeichnet wer­den, dürften sie in der Regel problemlos teilbar sein.

Für das Tablettenteilen sind auch die Medikamente, die Perindopril oder Ramipril enthalten, sehr geeignet, da es von diesen beiden hochdosierte Tabletten gibt. Wegen des «Flat Pricing» kommt eine Behandlung mit Perindopril/Amlodipin (5/5 mg täglich) besonders günstig, wenn das Kombinationspräparat Coveram® 10/10 mg halbiert wird (Monatskosten von CHF 13.65).

Kommentar

Antihypertensiva zu kombinieren, um eine gute und möglichst verträgliche Blutdruckbehandlung zu erzielen, gehört zum Alltag in der hausärztlichen Praxis. Auch in den grossen Hypertoniestudien der letzten Jahrzehnte wurden eher Kombinationsstrategien als Einzelmedikamente miteinander verglichen. Trotzdem ist unser Wissen um den relativen Nutzen verschiedener Antihypertensiva-Kombinationen beschränkt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der Medikamente aus den Klassen der Diuretika, Betablocker, Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer scheinen sich jeweils voll addieren zu lassen. In einzelnen Studien erschienen Kombinationen von ACE-Hemmern mit Kalziumantagonisten besonders wirksam. Einige Fragen sind aber noch ungeklärt. Der Nutzen von fixen Kombinationspräparaten besteht für die Behandelten hauptsächlich in der vereinfachten Einnahme. Ob sich durch eine verbesserte Com­pliance tatsächlich relevante Behandlungsvorteile ergeben, ist bisher nicht anhand harter Endpunkte nachgewiesen worden. Zu den zahlenmässig dominierenden Kombinationspräparaten mit Thiazid-Diuretika kamen in letzter Zeit mehrere Kombinationspräparate von ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptor-Antagonisten mit Amlodipin, die entsprechend beworben werden. Ein Kostenvorteil durch die Verwendung von Kombina­tionspräparaten ist nicht immer gegeben. Hier lohnt es sich, die Preise genauer zu überprüfen. Kombinationspräparate scheinen den Herstellerfirmen oft primär dazu zu dienen, ein «neues» Original-Präparat einführen zu können, bevor der Patentschutz der Einzelsubstanz abgelaufen ist.

Standpunkte und Meinungen

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Kombinierte Antihypertensiva (9. Juli 2010)
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pharma-kritik, 31/No. 18
PK717

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