Pharma-Kritik

Insulin-Degludec

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 35 , Nummer 6, PK902
Redaktionsschluss: 5. August 2013
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Insulin-Degludec (Tresiba®) ist ein neues, vom Humaninsulin abgeleitetes Insulin mit einer sehr langen Wirkungsdauer.

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Chemie/Pharmakologie

Insulin-Degludec wird mittels rekombinanter Gentechnologie hergestellt; Grundlage sind Hefepilze. Im Vergleich mit dem humanen Insulin ist bei Insulin-Degludec das Ende der B-Kette verändert. Die klare und farblose Injektionslösung enthält zusätzlich Phenol und Zink; das Insulin bildet darin lösliche stabile Dihexamere. Nach der Injektion entstehen in der Subkutis Multihexamer-Ketten, die sich mit der Zeit in Monomere auflösen, die dann langsam in die Blutbahn gelangen. Gemäss Untersuchungen in vitro ist Insulin-Degludec ein vollständig aktiver Agonist an Insulinrezeptoren, besitzt jedoch nur geringe Affinität zu den Rezeptoren für den «Insulin-like Growth Factor 1» und damit auch ein geringes mitogenes Potential.

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Pharmakokinetik

Die Kinetik von Insulin-Degludec wurde insbesondere mit derjenigen von Insulin-Glargin (Lantus®) verglichen. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit des neuen Insulins beträgt 25 Stunden (Insulin-Glargin: 12 Stunden). Die Wirkungsdauer von Insulin-Degludec beträgt mindestens 42 Stunden. Mit Insulin-Degludec ergibt sich im Fliessgleichgewicht bei täglicher Injektion eine über 24 Stunden weitgehend flache Konzentrationskurve, mit einem wenig ausgeprägten Maximum nach etwa 10-12 Stunden, entsprechend einer langsamen und kontinuierlichen Aufnahme ins Blut.(1)  Die Konzentrationskurve von Insulin-Glargin verläuft weniger flach und zeigt ein deutlicheres Maximum (nach etwa 4-6 Stunden). Da sich Insulin-Degludec stark an Albumin bindet, können die Plasmaspiegel nicht direkt mit denjenigen von Insulin-Glargin verglichen werden. Die Aktivität der beiden Insuline kann jedoch anhand der Glukoseinfusionsrate getestet werden, wobei sich ebenfalls eine flachere Kurve für Insulin-Degludec findet. Gemäss einer Studie bei Kranken mit Typ-1-Diabetes unterscheidet sich die Blutzucker-senkende Wirkung von Insulin-Degludec von Tag zu Tag deutlich weniger als diejenige von Insulin-Glargin.(2)

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Klinische Studien

Insulin-Degludec wurde bisher überwiegend im Vergleich mit Insulin-Glargin untersucht. Es handelt sich um randomisierte, aber offene Studien. In den letzten Jahren sind einige dieser Studien publiziert worden. Von Bedeutung sind insbesondere drei grosse Studien des sogen. BEGIN-Studienprogramms.

Eine dieser Multizenter-Studien wurde bei Personen durchgeführt, die wegen eines Typ-1-Diabetes bereits seit mindestens einem Jahr nach dem Basis-Bolus-Prinzip mit Insulin behandelt wurden. Von 629 Teilnehmenden erhielten 472 Insulin-Degludec und 157 Insulin-Glargin als Basisinsulin – für die Bolus-Injektionen wurde Insulin-Aspart (NovoRapid®) verwendet. In beiden Gruppen konnte das HbA1c innert eines Jahres im Durchschnitt um den Wert von etwa 0,4% gesenkt werden; ebenfalls in beiden Gruppen konnte bei rund 40% ein HbA1c-Wert von weniger als 7% (53 mmol/mol) erreicht werden. Auch Hypoglykämie-Episoden waren in den beiden Gruppen ungefähr gleich häufig, wobei unter Insulin-Degludec nächtliche Hypoglykämien um 25% seltener waren als unter Insulin-Glargin.(3) Bei einem Teil der Behandelten wurde diese Studie noch weitergeführt; die Resultate nach 2 Jahren Behandlung bestätigen die Einjahres-Resultate.(4)

Eine ähnliche Studie erfolgte bei Personen mit einem Typ-2-Diabetes. Aufgenommen wurden Diabeteskranke, die trotz einer Insulin-Behandlung während mindestens 3 Monaten einen HbA1c-Wert zwischen 7 und 10% aufwiesen. Auch in dieser Studie wurde nach dem Basis-Bolus-Prinzip behandelt, unter Verwendung von Insulin-Aspart als raschwirkendes Insulin. Insulin-Degludec (bei 755 Personen) und Insulin-Glargin (bei 251 Personen) wurde so dosiert, dass möglichst ein Nüchtern-Blutzucker zwischen 3,9 und 4,9 mmol/l erreicht wurde. Nach einem Jahr Behandlung hatte der HbA1c-Wert in der Degludec-Gruppe durchschnittlich um 1,1% und in der Glargin¬-Gruppe um 1,2% abgenommen. Hypoglykämien waren unter Insulin-Degludec gesamthaft und in der Nacht etwas seltener als unter Insulin-Glargin. Schwere Hypoglykämien waren selten und in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich.(5)

Die bisher grösste Studie des BEGIN-Programms umfasste 1030 Personen mit einem Typ-2-Diabetes, die vor der Studie nicht mit Insulin, sondern lediglich mit oralen Medikamenten behandelt worden waren. 773 Personen erhielten Insulin-Degludec, 257 Insulin-Glargin; alle wurden auch mit Metformin (Glucophage® u.a.) behandelt. Wiederum wurde ein Nüchtern-Blutzuckerwert von 3,9 bis 4,9 mmol/l angestrebt. Nach einem Jahr Behandlung war der HbA1c-Wert in der Degludec-Gruppe durchschnittlich um 1,06% niedriger, in der Glargin-Gruppe um 1,19%. Unerwünschte Wirkungen waren in den beiden Gruppen ähnlich häufig, nächtliche Hypoglykämien generell sehr selten (in der Degludec-Gruppe etwas seltener).(6)

In zwei 26-wöchigen Studien erhielten insgesamt 927 Personen mit einem Typ-2-Diabetes dreimal pro Woche Insulin-Degludec (am Morgen oder am Abend) bzw. täglich Insulin-Glargin. Mit dieser Degludec-Dosierung konnte keine Äquivalenz mit Glargin erreicht werden; auch wurden unter Insulin-Degludec teilweise häufigere Hypoglykämie-Episoden be¬obachtet.(7)

In weiteren Studien konnte festgestellt werden, dass Insulin-Degludec in verschiedenen Dosierungsintervallen, in kleineren Volumina (200 E/ml) oder anstelle von Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®) gegeben werden kann.(8-11) Insbesondere liess sich zeigen, dass sich mit Insulin-Degludec selbst bei grosser Variation des Verabreichungsintervalls (8 bis 40 Stunden) HbA1c-Werte erreichen lassen, die sich nicht signifikant von denjenigen unter regelmässig verabreichtem Insulin-Glargin unterscheiden.(9)

Zur Anwendung einer fixen Kombination von Insulin-Degludec mit Insulin-Aspart liegen bisher Publikationen zu vier Studien vor. In einer dieser Studien wurde die Kombina¬tion bei Typ-1-Diabetes auch mit Insulin-Detemir (Insulin Levemir®) verglichen, wobei wie üblich nach dem Basis-Bolus-Prinzip behandelt wurde. Im Vergleich mit Detemir waren bei der Verwendung der Degludec/Aspart-Kombination die Insulindosen gesamthaft etwas kleiner, die nächtlichen Hypoglykämien etwas seltener und die Gewichtszunahme stärker ausgeprägt.(12)

Studien zu klinisch manifesten Diabetes-Langzeitfolgen unter Insulin-Degludec liegen bisher nicht vor.

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Unerwünschte Wirkungen

Während Hypoglykämie-Episoden im Allgemeinen unter Insulin-Degludec ähnlich häufig auftreten wie unter anderen Basis-Insulinen, konnte in mehreren Studien beobachtet werden, dass nächtliche Hypoglykämien mit Degludec statistisch signifikant seltener waren als mit dem Vergleichspräparat.(3,5) Gemäss Untersuchungen der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) ist der Unterschied z.B. bei Typ-1-Diabetes allerdings nur signifikant, wenn die Nacht – wie in den vorliegenden Studien – als Zeitabschnitt zwischen Mitternacht und 6 Uhr definiert ist. Ist die «Nacht» anders definiert (22 bis 6 Uhr oder Mitternacht bis 8 Uhr), so ergibt sich kein signifikanter Unterschied mehr.(13)

Was die kardiovaskulären Ereignisse unter der Behandlung anbelangt, erbrachte eine initiale Analyse keinen signifikanten Unterschied zwischen Insulin-Degludec und den Vergleichspräparaten. Eine weitere, von Fachleuten der FDA durchgeführte Analyse – bei der die Herz-Kreislauf-Ereignisse restriktiver definiert waren – zeigte jedoch unter Insulin-Degludec einen konsistenten Trend zu einer höheren Inzidenz von Herzinfarkten, Hirnschlägen und kardiovaskulären Todesfällen.(14) Die FDA entschied deshalb, es wären vor der Zulassung weitere Studien notwendig. In der Schweiz enthält die offizielle Arzneimittelinformation keinen Hinweis auf diese mögliche Problematik.

Andere unerwünschte Wirkungen wie lokale Reaktionen an der Injektionsstelle oder eine lokalisierte Lipodystrophie sind selten.

Interaktionen

Insulin-Degludec ist mit denselben Interaktions-Risiken wie andere Insuline verbunden. Alle Medikamente, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen, können eine reduzierte oder erhöhte Insulindosis bedingen. Beispiele sind Hormone, Betablocker, verschiedene Psychopharmaka, Sympathikolytika, Alkohol u.a.

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Insulin-Degludec (Tresiba®) ist als Injektionslösung mit 100 E Insulin pro ml, abgefüllt in einem Injektionsgerät (FlexTouch®, ein «Insulinpen») sowie in Patronen zur Verwendung in einem sogen. NovoPen® erhältlich. Ausserdem ist auch eine höherkonzentrierte Injektionslösung (200 E/ml) zugelassen. Beide Konzentrationen sind bereits kassenzulässig, das höherdosierte Präparat ist jedoch zurzeit (Ende Juli 2013) in der Schweiz nicht im Handel. Die Dosierung muss wie bei anderen Insulinen individuell festgelegt werden. Bei Typ-1-Diabetes wird die Behandlung mit einem kurzwirkenden Insulin (zu den Mahlzeiten) ergänzt. Bei Typ-2-Diabetes kann Insulin-Degludec allein oder in Kombination mit oralen Antidiabetika oder einem kurzwirkendem Insulin verwendet werden. Bei Kindern, Jugendlichen sowie bei schwangeren und stillenden Frauen ist Insulin-Degludec nicht dokumentiert und soll deshalb nicht zum Einsatz gelangen. Eine Tagesdosis von 30 E Insulin-Degludec verursacht monatliche Kosten von 78 Franken (gleiche Dosis Insulin-Glargin: CHF 57, gleiche Dosis NPH-Insulin: CHF 34).

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Kommentar

Die vorliegenden Studien zeigen, dass sich Insulin-Degludec hinsichtlich der Beeinflussung der HbA1c-Werte nicht nennenswert von Insulin-Glargin unterscheidet. Was ist vom Befund zu halten, dass das neue Insulin weniger nächtliche Hypoglykämien als andere Insuline verursacht? Hier ist zunächst zu beachten, dass es sich um Daten aus offenen Studien handelt, die durchaus von subjektiven Faktoren mitbeeinflusst sein können. Ausserdem scheint es sich – folgt man der oben erwähnten Argumentation der FDA – nicht um besonders eindrucksvolle Unterschiede zu handeln. Es wäre somit zurzeit kaum angebracht, diesem möglichen Vorteil von Insulin-Degludec grosses Gewicht beizumessen. Demgegenüber steht die offene Frage, ob Insulin-Degludec das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen erhöhen könnte. Hier handelt es sich um eine wichtige Frage zu klinisch bedeutsamen Komplikationen, die nicht im Handumdrehen beantwortet werden kann. Der Entscheid der amerikanischen Behörde, vor der Zulassung weitere Daten zu Herz und Kreislauf unter Insulin-Degludec anzufordern, ist deshalb zweifellos richtig.

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Literatur

  1. NovoNordisk Briefing Document (http://goo.gl/9AYLDg)
  2. Heise T et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 859-64
  3. Heller S et al. Lancet 2012; 379: 1489-97
  4. Bode BW et al. Diabet Med 2013; doi: 10.1111/dme.12243
  5. Garber AJ et al. Lancet 2012; 379: 1498-507
  6. Zinman B et al. Diabetes Care 2012; 35: 2464-71
  7. Zinman B et al. Lancet Diab Endocrinol 2013; (Epub ahead of print)
  8. Mathieu C et al. J Clin Endocrinol Metab 2013: 98: 1154-62
  9. Meneghini L et al. Diabetes Care 2013; 36: 858-64
  10. Gough SC et al. Diabetes Care 2013; (Epub ahead of print)
  11. Philis-Tsimikas A et al. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 760-6
  12. Hirsch IB et al. Diabetes Care 2012; 35: 2174-81
  13. FDA Dokument(http://goo.gl/T8Ol8X)
  14. FDA Dokument (http://goo.gl/hqsbPJ)
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Standpunkte und Meinungen

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