Pharma-Kritik

Alogliptin

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 36 , Nummer 1, PK926
Redaktionsschluss: 7. April 2014
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Mit Alogliptin (Vipidia®) ist vor kurzem ein fünfter Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer (DPP-4-Hemmer) in der Schweiz eingeführt worden. Das Medikament kann wie die anderen Gliptine zur Behandlung des Typ-2-Diabetes verwendet werden.

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Chemie/Pharmakologie

Der Wirkungsmechanismus der DPP-4-Hemmer beruht auf der Tatsache, dass die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) den Abbau von Peptidhormonen (Inkretinen) anregt, die nach der Nahrungsaufnahme in endokrinen Darmzellen gebildet werden. Da die Inkretine die Insulin-Sekretion stimulieren, resultiert aus der DPP-4-Hemmung eine antidiabetische Wirkung. Gliptine sind selektive DPP-4-Hemmer mit recht unterschiedlichen Strukturen. Alogliptin ist ein modifiziertes Pyrimidindion, das sich mit besonders hoher Selektivität an die DPP-4 bindet.

 

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Pharmakokinetik

Alogliptin erreicht nach oraler Einnahme rasch (innert 1 bis 2 Stunden) maximale Plasmaspiegel. Es ist zu 100% bioverfügbar. Das Medikament wird nur in geringem Ausmass metabolisiert, wobei wahrscheinlich CYP2D6 und CYP3A4 beteiligt sind. Ein Metabolit ist pharmakologisch aktiv, jedoch nur in kleinsten Mengen nachweisbar. Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 21 Stunden. 60 bis 70% einer Dosis finden sich unverändert im Urin. Bei einer Niereninsuffizienz muss deshalb die Dosis angepasst werden, siehe unten.

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Klinische Studien

Die antidiabetische Wirksamkeit von Alogliptin ist in zahlreichen Doppelblindstudien geprüft worden. Beteiligt waren Personen mit Typ-2-Diabetes, deren Stoffwechsellage mit der vorangehenden Behandlung (Diät, vermehrte körperliche Aktivität, teilweise auch Medikamente) nicht zufriedenstellend verbessert werden konnte.(1) Primärer Endpunkt der Studien war die Veränderung der HbA1c-Werte vom Studienbeginn bis zum Ende der Doppelblindphase.

In einer grossen internationalen Studie mit 784 medikamentös nicht vorbehandelten Teilnehmenden wurden Alogliptin (zweimal 12,5 oder einmal 25 mg täglich), Metformin (Glucophage® u.a., zweimal 500 oder 1000 mg täglich), und die Kombination von Alogliptin und Metformin mit Placebo verglichen. Unter Placebo stiegen die HbA1c-Werte minimal an. Das beste Resultat wurde mit der Kombination von Alogliptin (2x 12,5 mg/Tag) und Metformin (2x 1 g/Tag) erreicht: eine HbA1c-Senkung um 1,55% nach 26 Wochen Behandlung. Mit Alogliptin allein wurde bestenfalls eine Senkung um 0,56%, mit Metformin allein um 1,2% erreicht. Entsprechend verbesserten sich auch andere Endpunkte (Zahl der Kranken mit HbA1c<7%, Glukosewerte nüchtern und postprandial) am besten mit der erwähnten Kombination.(2)

In einer ebenfalls 26 Wochen dauernden Studie wurden 1554 Personen behandelt, die trotz Metformin-Therapie noch erhöhte HbA1c-Werte (im Mittel: 8,5%) hatten. Diese erhielten zusätzlich Alogliptin (12,5 oder 25 mg/Tag), Pioglitazon (Actos® u.a., 15, 30 oder 45 mg/Tag), die Kombination von Alogliptin und Pioglitazon oder Placebo. Fasst man die verschiedenen Varianten zusammen, so ergibt sich für Pioglitazon allein eine zusätzliche HbA1c-Senkung um 0,9% und für die Kombination der beiden Medikamente eine solche von 1,4%.(3)

Andere Studien beinhalteten Vergleiche zwischen Alogliptin und Placebo z.B. bei Personen, die mit Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon oder Insulin vorbehandelt waren und ergaben im Wesentlichen ähnliche Resultate, wobei mit Alogliptin HbA1c-Senkungen in der Grössenordnung von 0,5 bis 0,8% erreicht wurden.(1) Alogliptin ist bisher nicht direkt mit anderen DPP-4-Hemmern (Gliptinen) verglichen worden.

Von besonderem Interesse ist jedoch eine Doppelblindstudie, in der 5380 Personen mit einem Typ-2-Diabetes innerhalb von 15 bis 90 Tagen nach einem akuten koronaren Ereignis (Herzinfarkt, instabile Angina pectoris) zusätzlich zu ihrer vorangehenden Behandlung Alogliptin oder Placebo erhielten. Die Alogliptin-Dosis wurde entsprechend der Nierenfunktion abgestuft zwischen 6,25 und 25 mg/Tag. Die mediane Beobachtungszeit betrug 18 Monate. Endpunkt dieser Studie war die Kombination von kardiovaskulär bedingtem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall. Dieser Endpunkt wurde unter Alogliptin und unter Placebo praktisch gleich häufig erreicht (in 11,3 bzw. 11,8%). Die HbA1c-Werte waren unter Alogliptin durchschnittlich um 0,36% niedriger als unter Placebo.(4)

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Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Alogliptin gleichen grosso modo denjenigen anderer Gliptine: In den Studien wurden Rhinopharyngitis, Infekte der oberen Luftwege und Kopfschmerzen unter Alogliptin häufiger (bei etwas mehr als 4% der Behandelten) beobachtet als unter Placebo. Eine Pankreatitis und allergische Reaktionen kamen in den Alogliptingruppen bei weniger als 1% der Kranken vor. Alogliptin allein verursacht nicht häufiger Hypoglykämien als Placebo; bei kombinierter Behandlung mit Insulin, Pioglitazon oder Sulfonylharnstoffen können aber Hypoglykämien vorkommen. Einzelfälle von gefährlichen allergischen Reaktionen (Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom) und von Leberversagen sind bekannt.

Über die langfristige Verträglichkeit von Gliptinen weiss man nichts Definitives. Dies hat insofern Bedeutung, als DPP-4 nicht nur für den Glukose-Stoffwechsel, sondern auch für die Zelldifferenzierung und Immunfunktionen wichtig ist.

Interaktionen

Alogliptin kaum wird kaum metabolisiert, funktioniert nicht als CYP-Hemmer oder -Induktor und verursacht nach bisherigen Wissen auch keine Interaktionen mit Medikamenten, die renal ausgeschieden werden.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Alogliptin (Vipidia®) ist als Filmtabletten zu 6,25, 12,5 und 25 mg sowie ausserdem unter dem Namen Vipdomet® als fixe Kombination von 12,5 mg Alogliptin und 850 oder 1000 mg Metformin erhältlich. Beide Präparate sind in der Schweiz beschränkt kassenzulässig. Alogliptin ist zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes in Kombination mit anderen Antidiabetika zugelassen. Die Alogliptin-Tagesdosis beträgt 25 mg (einmal täglich). Ist die Nierenfunktion stark eingeschränkt (Kreatininclearance unter 30 ml/min), so wird – allerdings aufgrund beschränkter Erfahrungen – eine Dosis von 6,25 mg/Tag empfohlen. Für Personen mit einer Kreatininclearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die Dosis 12,5 mg/Tag. Bei alten Leuten ist deshalb Vorsicht angezeigt. Schwangere und stillende Frauen sowie Kinder und Jugendliche sollten kein Alogliptin einnehmen, da keine entsprechenden Daten vorliegen.

Bei Verwendung der grösseren Originalpackung kostet die Behandlung mit Alogliptin (unabhängig von der Dosis) CHF 53.40 monatlich, d.h. marginal weniger als mit den meisten anderen Gliptinen (einzig Vildagliptin [Galvus®] kostet in niedriger Dosis nur etwa CHF 35/Monat).

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Kommentar

Obwohl angenommen wird, eine HbA1c-Senkung sei mit einer Reduktion mikrovaskulärer Diabeteskomplikationen (z.B. einer Nephropathie) verbunden, ist dies für die Gliptine nicht explizit nachgewiesen. Nach aktuellem Wissen führt zudem weder Alogliptin noch ein anderes Gliptin zu einer Abnahme makrovaskulärer Komplikationen (z.B. Herzinfarkte).(4,5) Man kann sich deshalb tatsächlich fragen, wozu denn die Behandlung mit Gliptinen dient. Heute steht uns zwar eine grosse Zahl von Antidiabetika mit verschiedenen Wirkungsmechanismen zur Verfügung – in den meisten Fällen liegt aber kein handfester Nachweis eines klinischen Nutzens vor. So ist gewiss die Zeit gekommen, die Rolle des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) zu hinterfragen und endlich gute Daten zu «harten» Endpunkten zu fordern.(6)

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Literatur

  1. Cada DJ et al. Hosp Pharm 2013; 48: 580-92
  2. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab 2014; epub ahead of print (DOI: 10.1111/dom.12258)
  3. DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1615-22
  4. White WB et al. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35
  5. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26
  6. Lipska KJ, Krumholz HM. JAMA Intern Med 2014; 174: 317-8
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Standpunkte und Meinungen

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